关注生物标志物检测 精准诊断助力肺癌诊疗全程管理

　　目前，肺癌已经成为中国主要疾病负担之一，其发病率和死亡率均高居癌症首位。据统计，2015年我国新增肺癌患者约为73万例，每年约有61万人死于肺癌。此外，与其它癌症相比，肺癌的5年生存率极低，严重危害人民健康，临床亟需精准诊疗手段全面提高肺癌诊疗管理水平。

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科行政主任姜丽岩教授

　　上海交通大学附属胸科医院呼吸内科行政主任姜丽岩教授表示：“由于肺癌早期症状的隐匿性，多数患者在确诊时已经是局部晚期或发生远处转移，错过了最佳治疗时机。如果肺癌能在早期被发现，并及时采取相应的干预手段进行规范治疗，那么患者5年生存率可提高到80%。所以，精准诊断是肺癌精准治疗的前提，以诊断指导治疗，是提高肺癌疾病全程管理水平、提升肺癌患者的生存率与生活质量的关键。”

　　血清肿瘤标志物联合检测助力肺癌全程管理

　　随着医学研究的不断深入及对肺癌认识的提升，包括胃泌素释放肽前体（proGRP）、细胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、神经特异性烯醇化酶（NSE）在内的血清学肿瘤标志物在肺癌诊疗中的应用日益广泛。“肿瘤标志物是对包括影像学在内的传统诊断手段形成有力的补充，在肺癌的辅助诊断、疗效监测、预后评估和随访中有重要的临床价值和意义，在临床实践中助力肺癌患者的全程管理。” 姜丽岩教授指出，“在疾病初次评估阶段，建议先进行肿瘤标志物联合检测，若检测结果高于正常水平，提示有病变有恶性可能，则需要做进一步检查。”

　　肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。其中，SCLC约占15%，其恶性程度高且病因复杂，一般在早期即可出现远处转移，治疗主要以化疗为主，联合放疗；而NSCLC占比高达85%，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌，即使早期手术也有部分出现复发或者转移，中、晚期对放化疗不敏感，并且约有70%的NSCLC患者确诊时已为晚期，死亡率较高，需采取与SCLC不同的治疗策略。

　　鉴于此，及早鉴别肺癌类型对于选择合适的治疗方案、达到最佳治疗效果至关重要。然而，现有的手段对NSCLC和SCLC的鉴别诊断仍存在诸多限制。胸部CT筛查可以早期发现早期的周围型肺癌，但对早期中央型肺癌，如SCLC并无明显获益。影像学手段很难发现小的发生在支气管管腔内的中央型肺癌。经支气管镜的活检可以对其进行确诊，但具有一定的适应症，并非适合所有的患者，而痰细胞学检查往往存在漏诊。

　　美国临床生化委员会（NACB）、欧洲肿瘤标志物专家组（EGTM）以及中国《原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》均推荐，临床诊断时可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物辅助诊断和鉴别诊断，并了解肺癌可能的病理类型。研究证实，ProGRP对SCLC鉴别诊断具有最高的特异性和敏感性，敏感性在47%-86%之间，对SCLC和NSCLC以及肺部良性疾病具有良好的鉴别诊断价值，能及时、有效地鉴别SCLC，是诊断SCLC的首选标志物。NSE对SCLC的诊断敏感性可达到64%-74.5%，主要对广泛期患者具有良好的诊断作用。而对于NSCLC患者，其CYFRA21-1升高较明显，一般认为其对肺鳞癌有较高的敏感性。

　　姜丽岩教授指出：“血清肿瘤标志物检测还具有无创、操作简单、快速出结果等特点，除了辅助鉴别组织病理学分型外，在疗效监测和预后随访方面也具有重要参考价值。”根据患者个体差异选择ProGRP 、CYFRA21-1、CEA、NSE等2-3种对患者敏感的肿瘤标志物联合使用、持续监测，可对肺癌治疗方案的疗效进行监测。治疗后，如果之前升高的肿瘤标志物水平下降到参考范围内或下降95%以上，则说明治疗方案有效；如果肿瘤标志物水平下降但仍持续在参考范围以上，提示有肿瘤残余和（或）肿瘤转移；如果肿瘤标志物又重新升高，提示肿瘤复发或转移，要进行密切随访。罗氏诊断血清肿瘤标志物Elecsys  ProGRP/CYFRA21－1/CEA/NSE检测，一管血可同时完成四项检测，18分钟提供检测结果，辅助临床医生诊断肺癌类型，同时可以监测治疗效果、提示复发和患者的预后情况，协助医生及时调整治疗方案，助力肺癌患者的全程规范化诊疗。

　　伴随诊断+靶向治疗=个体化医疗

　　第二军医大学长海医院病理科朱明华教授表示：“随着不同癌症中驱动基因的突变被不断发现，以及针对这些突变基因的靶向药物的临床应用，组织学分型诊断为NSCLC患者的治疗带来了突破性进展，为推动个体化医疗提供了重要的指导治疗信息。”

第二军医大学长海医院病理科朱明华教授

罗氏诊断中国专业诊断部临床价值市场部副总监郑佩珊女士

　　近年来，临床已经发现了一系列肺癌的驱动基因，包括ALK、EGFR、BRAF、KRAS及HER2突变等，如果患者携带这些突变基因，那么他们就很有可能从靶向药物的治疗中获益。朱明华教授指出：“突变基因分型对指导临床用药提供重要依据。靶向治疗就是基于这些基因突变有针对性和选择性地攻击恶性肿瘤细胞。要做到靶向药物的有的放矢，在肺癌治疗前需要通过‘伴随诊断’检测人体内蛋白、突变基因的表达水平，在不同类型的疾病人群中筛选出最佳用药人群进行个体化医疗。”

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）与表皮生长因子受体（EGFR）基因突变型肺癌已被证实是具有明确的分子靶点、靶点检测技术及上市靶向药物的肺癌类型。其中，ALK融合基因肺癌患者占NSCLC的5%，ALK阳性NSCLC患者接受ALK抑制剂（克唑替尼）靶向药物治疗2年生存率为55%，而化疗生存率仅12%。EGFR是NSCLC的“高频”驱动基因，亚裔人群EGFR 敏感性突变比例达30%至40%，此类患者通过靶向治疗药物EGFR抑制剂（厄洛替尼/吉非替尼）的耐受性和生活质量均高于传统的化疗，平均无进展生存期延长了4.3个月。对于基因突变阳性的肺癌患者而言，靶向治疗无疑是更好的选择。

　　为进一步优化NSCLC的个体化精准治疗，美国国家综合癌症网络（NCCN）制定了NSCLC诊疗指南，强调治疗前进行基因检测的重要性，明确驱动基因检测指导临床治疗方案。我国国家卫生和计划生育委员会发布的《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》也指出，对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其它类型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR和ALK等基因突变检测。

　　先检测、后治疗，利用伴随诊断指导靶向治疗，是当前肺癌诊治的最佳方案。而精准的检测结果对于NSCLC靶向治疗患者的筛选起着决定性作用。当前，荧光原位杂交（FISH）检测被誉为ALK融合基因判定的“金标准”，但存在对操作和判读技术要求和成本过高，以及暗视野下无法获得完整的组织形态学结构等问题，不适合大规模筛查诊断。而免疫组化（IHC）方法已经成为一种广泛使用的NSCLC患者ALK基因突变筛查方法。罗氏诊断VENTANA ALK IHC检测以其全自动操作系统及较高的灵敏度和特异性，为患者和实验室专业人员提供用于评估ALK蛋白表达的一种高效、标准和经济的检测方法，可实现与FISH结果高度一致性，其准确预测疗效。 《中国ALK阳性非小细胞肺癌诊疗指南（2015年版）》推荐采用VENTANA ALK IHC检测对ALK融合基因阳性NSCLC患者进行筛查和伴随诊断，阳性结果可直接接受克唑替尼治疗。对于EGFR突变，虽然临床上任何检测DNA突变的方法都可以检测，但是样本质量、扩增污染、判读误差、操作失误以及DNA质量等因素都可能影响EGFR突变检测结果的准确性。作为率先获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的EGFR基因突变检测，罗氏诊断cobas  EGFR 突变检测，运用聚合酶链式反应（PCR）技术以及自动化检测有效避免了这些问题。其判读结果稳定可靠、准确客观，可帮助临床鉴别出更多能从靶向治疗中获益的患者。

　　朱明华教授指出：“精准的检测结果对于NSCLC靶向治疗患者的筛选起着决定性作用。Cobas  EGFR 突变检测与VENTANA ALK (D5F3) IHC检测可准确识别基因突变类型，帮助临床医生找到带有这些基因突变患者，在提高靶向药物疗效、治疗安全性以及降低医疗成本方面发挥了巨大的作用。”

　　罗氏诊断中国专业诊断部临床价值市场部副总监郑佩珊女士表示：“作为全球体外诊断的领导者，罗氏诊断在致力于为临床肿瘤诊疗提供准确、可靠的检测产品和服务的同时，也不断地综合制药与诊断的优势，推动个体化、精准医疗的发展。在肺癌诊疗领域，我们可为临床提供肺癌诊疗管理的整体解决方案，覆盖了肺癌诊疗的全过程，帮助患者实现最大临床获益。”