早发性骨质疏松症(EOOP)的定义是低骨密度(BMD)，这会增加骨折的风险。EOOP是一种罕见的骨质疏松症，影响55岁以下的儿童和年轻人，没有任何继发性原因。EOOP的患病率尚不清楚，但队列中报告的低患者数量表明患病率较低。EOOP和其他罕见的单基因疾病现在似乎是同一表型的连续体。事实上，骨密度的遗传率很高，这表明有很强的遗传背景。全基因组关联研究揭示了500多个影响骨密度值的重要位点，它们的遗传力达到50%到85%；通常检测的基因可以解释20%的变异。
在EOOP中，已经鉴定了几个基因，其中涉及Wnt通路的基因占很大的优势。在人和动物模型中，Wnt信号是成骨细胞分化和成熟的关键调节因子，由典型的Wnt/β-catenin和非典型的信号通路介导。这两条途径在调节成骨细胞形成和骨形成方面都是至关重要的。这些骨骼功能包括几个卷曲类受体(FZD)和它们的辅助受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LRP5/6)，也包括其他跨膜蛋白，R-海绵蛋白(RSPO)或分泌的卷曲相关蛋白(SFRP)。
到目前为止，已发现19个Wnt配体与骨骼和关节相关。第一个在骨质疏松症中被描述的是WNT3a，它通过LRP5结合激活β-连环蛋白/典范通路。WNT1是最广为人知的与骨脆性和EOOP相关的Wnt配体，该基因的突变被认为与常染色体显性骨质疏松症有关。Wnt家族其他成员可能与低BMD和EOOP有关，但分子途径尚不清楚。WNT家族成员11(WNT11)是一个非常保守的基因，参与骨骼、肾脏、心脏和肺的发育，并在体外调节成骨细胞的成熟，但在人类中从未被报道为致病基因。
虽然已经确定了几个致病基因，但一些EOOP的致病原因仍未解决。全外显子测序结果显示，在一名4岁的低骨密度和骨折的男童中，WNT11(NM_004626.2：c.677_678 dup p.Leu227Glyfs*22)发生了新的杂合性功能丧失突变。我们在一名51岁和一名61岁的女性中分别发现了两个杂合的WNT11错义变异(NM_004626.2：C.217G>A p.Ala73Thr)和(NM_004626.2：C.865G>A p.Val289Met)，这两个错义变异体都具有骨脆性(NM_217G>A p.Ala73Thr)和(NM_004626.2：C.865G>A p.Val289Met)。与野生型U2OS细胞相比，CRISPR-CAS9产生的WNT11杂合突变(NM_004626.2：C.690_721delfs*40)的U2OS细胞增殖能力降低(30%)，成骨细胞分化能力降低(80%)。在这些突变细胞中，Wnt正则途径和非正则途径的基因表达受到抑制，但重组WNT11处理挽救了Wnt途径靶基因的表达。此外，参与骨细胞分化的WNT11靶点RSPO2及其受体LGR5在WNT11突变细胞中的表达降低。Wnt5A和WNT11重组蛋白可逆转突变细胞中LGR5的表达，而Wnt3a重组蛋白处理对突变细胞中LGR5的表达无影响。此外，用重组RSPO2而不是WNT11或WNT3a处理能激活突变细胞中的典型途径。
A)电泳图谱显示32bp缺失导致移码。Fs*：FramesShift。B)RT-PCR分析突变型U2OS细胞和对照U2OS细胞中WNT11mRNA的表达。对照U2OS细胞归一化为GAPDH水平的看家基因，比例为1。Ctrl：野生型U2OS细胞，Mut：WNT11突变细胞，Fc：折叠变化。C)Western blot分析WNT11蛋白表达，证实杂合性。ɑ-微管蛋白为对照组。D)茜素红染色显示对照组和WNT11突变细胞经成骨分化处理后形成矿化结节。E)对照细胞和WNT11突变细胞增殖(N=42)。数据均为扫描电镜均值。*：P<0.0001.0 5，**P<0.0 1，*P<0.0 1。
综上所述，我们发现WNT11是一个与EOOP相关的新基因，其功能缺失变体通过Wnt规范和非规范途径抑制骨形成。WNT11可能通过非典型的Wnt途径诱导RSPO2-LGR5复合体激活Wnt信号。
文献来源：Silva CC， Edouard T， Fradin M，WNT11， a new gene associated with early-onset osteoporosis， is required for osteoblastogenesis，Hum Mol Genet 2021 Dec 07;
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