缺氧诱导因子，自发现至今，已过去了30年，期间荣获诺奖、上市相应药物、至今仍在努力实现着尚未满足的临床需求。那么，对于缺氧诱导因子及其相关信号通路，都经历了怎样的研究？信号通路有何特点？临床指向哪里？药物开发方向如何？请看本稿件。
01HIF研发关键时间点
1991年，研究者发现缺氧诱导因子（HIF），其为在脏器贫血或缺氧条件下诱导的核因子；后证明HIF-1是异二聚体，由HIF-1α和HIF-1β组成。
1993年，研究者发现当缺氧时，肾脏分泌的EPO会刺激骨髓生成新的红细胞。
1998年，证明HIF-1α缺失会导致血管发育及氧依赖性基因表达严重受阻。
2001年，HIF-1被证实可被脯氨酸羟化酶羟基化，并进一步导致蛋白酶体降解。
2010年，缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶小分子抑制剂罗沙司他，在中国启动I期临床。
2016年，缺氧诱导因子的相关研究荣获拉斯克奖。
2017年，罗沙司他于中国的III期临床试验完成。
2018年，罗沙司他作为全球首个小分子HIF-PHI，在中国首获批上市，用于非透析贫血患者。后，相关“司他”药物在不同国家和地区开始提交上市申请。
2019年，诺贝尔生理学或医学奖颁给美英的3位科学家，理由为“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。
02 HIF结构特征及激活
如上所述，研究者在对HIF结构及功能的研究中发现，HIF为二聚体，其由氧敏感性α亚基和持续表达的β亚基组成；目前，HIF-α有3种类型，即HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α；HIF-1α和HIF-2α均具有两个反式激活结构域(TAD)，分别为N-TAD和C-TAD，氧依赖降解结构域与N-TAD重叠，在调节氧稳态机制中起重要作用。
HIF-α的转录、翻译、合成、稳定性及转录活性均以氧依赖和非氧依赖的方式进行，且受多种生长因子和上游细胞信号通路的调控。HIF-1α在急性缺氧反应中起主导作用，而HIF-2α对慢性缺氧反应作用明显，这种选择性与HIF-1α和HIF-2α的调节反馈密切相关。
常氧条件下，HIF-α通过脯氨酸羟化酶快速羟基化，介导VHL泛素连接酶复合物的结合，同时添加聚泛素标签HIF-α用于蛋白酶体降解；缺氧条件下，脯氨酸羟化酶失去活性；HIF-α转移到细胞核中，与HIF-1β异源二聚化形成HIF，形成具有活性的HIF转录复合物，进一步激活下游信号通路。
03 缺氧VS肿瘤微环境
缺氧与EPO及红细胞的关系，是HIF这条通路的重要研究内容，但除此外，缺氧也是肿瘤微环境最重要的特征之一。
肿瘤微环境，是早年即提出的概念，大多数药物的开发，都是基于此而进行。健康人体的动脉血中，正常氧分压为100mm Hg，通常认为氧分压减少8-10mm Hg，即对健康的细胞及组织产生不利影响；实体肿瘤中，由于肿瘤微血管结构的变异、微循环的异常，部分区域常发生急慢性缺氧，且这种缺氧反而刺激了肿瘤细胞的生长。
总的来说，就是肿瘤细胞由于血管及癌细胞的快速增殖，造成氧供应缺乏。肿瘤细胞，可以依赖这种缺氧微环境，启动代谢重编程，进行增殖，这种环境也很容易形成肿瘤细胞的天生耐药，严重影响治疗。所以，HIF及其通路的药物开发，也是肿瘤领域药物的开发方向之一。
04 HIF相关药物开发
全球对于HIF这条通路的药物开发，最具代表莫过于首个于中国上市的小分子缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂（HIF-PHI）罗沙司他（Roxadustat），且在其之后，“司他”类药物也迎来了药物开发的热潮，Vadadustat、Daprodustat、Molidustat纷纷获批上市。
PS：该类药物通过抑制HIF-PHD，使HIF不被降解，综合调控红细胞生成，刺激内源性EPO产生，增加铁的吸收和利用，有效刺激红系增生。
除上述已上市的HIF-PHI，“司他”类药物的NDA阶段品种1个，为Enarodustat；处于临床III期-I期的品种＞7个；国内外新药公司均有品种布局，当前尚未形成扎堆或垄断状态。
而对于缺氧及其HIF这条通路，除了已经过临床验证的HIF-PHI外，影响HIF-αmRNA/HIF-α蛋白合成抑制剂、影响HIF-α亚基稳定性/二聚化抑制剂、影响HIFs与DNA结合抑制剂的开发，也有部分品种列于临床，但整体无“司他”类药物进展迅速。
参考：
1.The Journal of Antibiotics（2021）. https：//doi.org/10.1038/s41429-021-00451-0
2.Oncogene advance online publication， 22 May 2017; doi：10.1038/onc.2017.119
3.Nature Reviews | Nephrology 2021. https：//doi.org/10.1038/ s41581-019-0182-z
4.Nature Reviews | Nephrology 2021. https：//doi.org/10.1038/ s41571-021-00539-4
5.斩获诺贝尔奖：细胞氧感知机制.张江科技评论2019.5
6.生理学报2019，71(6)：946-949DOI：10.13294/j.aps.2019.0082
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