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本文首发于39深呼吸公众号（shenhuxi39）
10月29日，君实生物发布公告称，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准核心产品抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者和联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗。
这标志着，特瑞普利单抗成为闯关FDA成功的首个中国自主研发和生产的创新生物药。
目前国内市场中，PD-（L）1已经成为一个公认的内卷赛道。
据IQVIA数据显示，截至2023年3月底，中国市场已有16个PD-(L)1产品获批上市，刨除4家海外药企的产品，共有12款国内自研产品上市。与此同时，国内还有上百家企业正在涉足PD-1研发。
作为一款“广谱抗癌药”，曾凭借在晚期肿瘤中的优异疗效和其高昂的治疗费用，被行业人士视为一个“不会赔本”的生意 ，但面对如今国内极致内卷的局面，寻求更广阔的市场，“出海”成为了国内创新药企的第一选择。自2018年首个国产PD-1诞生起，在所有出征美国FDA的国产PD-1厮杀中，君实生物的特瑞普利单抗这次率先突出重围。
◎ 2018年12月17日，首个国产PD-1抗体药物特瑞普利单抗注射液获批上市。/ 国家药品监督管理局官网截图
据悉，出色的临床研究数据是特瑞普利单抗敲开FDA这扇大门的第一块砖。JUPITER-02、POLARIS-02主要研究者，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授向39深呼吸透露，特瑞普利单抗在鼻咽癌的研究中，从一开始就开展后线至一线治疗“全线贯穿”的临床布局，数据来源是具有国际视野的。
除了药物研发和生产质量过硬外，选对适应症被行业人士认为是特瑞普利单抗此次获得的FDA的批准的关键因素。“选择鼻咽癌的道理也很简单，鼻咽癌在美国是非常罕见的瘤种，其存量患者约1万例，每年新增患者约2000例。这使得特瑞普利单抗能够尝试去申报罕见病或者是突破性疗法（BTD）等认证，从而加速临床与审批的速度。”君实生物高级副总裁姚盛博士在接受39深呼吸采访时表示，由于疾病在美国发生率低，有非常大的可能会出现没有足量的美国患者没纳入临床研究的情况，通过与FDA交流之后，FDA认可君实生物用美国以外的数据，即中国叠加东南亚数据来支持这一产品在美国的上市，“这就很好地解决了缺乏足够多的美国关键数据这一卡脖子的问题。”
内部人士表示，君实生物成功进入美国市场，虽然看似鼻咽癌患者数量不多，但由于潜在的超适应症使用预期，无疑给上半年营销仅4.47亿元的特瑞普利单抗注入了一针强心剂，一跃成为了未来市场预期最强的中国PD-1产品之一。
国产pd-1”出海“记，命运各不相同
君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州因获批时间较早，被称为“PD-1四小龙”，同时也是国内PD-（L）1产品“出海”的第一梯队，如今君实生物打开了美国市场，后三者却还在“出海”路上攻坚克难，命运各不相同。
在所有出征美国FDA的国产PD-1产品里，信达生物的信迪利单抗是速度最快、走在最前的一个。
但在2022年2月11日，信达生物发布公告，披露其PD-1药物出海首战折戟。
美国食品药品监督管理局(FDA)肿瘤药物咨询委员会(ODAC)以14：1的投票结果要求信达生物补充额外的临床试验，以消除目前产品存在的两大不足：临床试验缺乏国际多中心临床研究和头对头试验。
“都说不打无准备的仗”，但这次信达生物属实比较冤，2018年，中国成为ICH管理委员会成员，临床数据的中美两地通行成为可能，至少在当时，“ICH国家可以接受中国数据”成为了一种业界共识，但信迪利单抗的失败，让大家意识到这种共识开始破产。
“信迪利单抗出海失败除了不仅基于中国为主的临床数据，另一个问题是选择了非小细胞肺癌这种大适应症。”行业人士表示，不同于君实生物选择鼻咽癌小适应症为突破口，非小细胞肺癌在患病人数最多的肺癌中占比达到80%，全球肺癌治疗市场规模可以达到1000亿元以上。“在美国市场里，已上市的非小细胞药品总数就达到30款，中国产品本来就是跟进式的，本身质量也没有达到远超前人的程度，想仅凭低价的优势获得FDA批准，属于想得太天真了。”
仅此一役，信迪利单抗在美国的命运几乎成了定局。
而百济神州的替雷利珠单抗作为近年来获批癌种和适应症最多的国产PD-1药物，在国内市场中已有稳坐PD-1第一把交椅的趋势，出色的市场表现，让不少投资者认为替雷利珠单抗将是登陆美国市场的首选产品。
其实早在2021年9月，FDA就受理了替雷利珠单抗的新药上市申请(BLA)，并且FDA已经完成了替雷利珠单抗的现场核查，这也被很多乐观者视为美国获批的前奏。
然而，7月份，FDA推迟了对替雷利珠单抗在先前治疗的食管鳞状细胞癌（ESCC）中的决定。与此同时，之前的合作伙伴诺华也宣布终止之前和合作协议，在这个节点上，就十分值得玩味，让替雷利珠单抗闯关美国PD-1市场蒙上了一层阴影。
“替雷利珠单抗选择的是食管鳞癌(ESCC)适应症，在K药和O药都已经获得了该适应症的情况下，替雷利珠单抗美国上市进度的缓慢或也在情理之中。”知情人士说道，但好消息的是，替雷利珠单抗9月份在欧洲获批ESCC适应症，提前完成了重点国际市场的开拓。
作为PD-1药物上市早期的最大赢家，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗无疑已经尝到了足够的市场红利。不过，随着国内PD-1市场的内卷，卡瑞利珠单抗的优势在逐渐消失。
39深呼吸获悉，恒瑞医药在10月17日完成卡瑞利珠单抗的License-out交易，将卡瑞利珠单抗与Rivoceranib（阿帕替尼 ）联合用于治疗肝细胞癌的国际化权益（除大中华区和韩国）授予美国Elevar Therapeutics公司，只是相比于声量远不及君实生物、百济神州等直接竞争对手。
为何国产PD-1/L1都想要一张FDA的“门票”？
“我们现在出海的路肯定会有很多挑战，但整个PD-1全球市场容量非常大，哪怕只占领2%的市场份额，就意味着10亿美元的营收。”在百济神州与诺华合作被提前终止后，总裁吴晓滨谈在接受媒体采访时直言不讳地说道。
而这也是国内创新药企们的心声。
有人会问为什么中国创新药急于“出海”？据39深呼吸了解，目前中国每年产生的新药数量全球最多，但是创新药的临床试验越来越复杂，费用越来越高昂，巨大的研发投入及销售费用存在与中国这个“特殊”的市场结果的就是极大的内耗。
所谓的“特殊”就是我国的集采（医保谈判），单从价格上看，在进入医保前，PD-1药品在赠药政策后，恒瑞年费11.88万元，百济神州10.69万元，君实费用为10.08万元，信达费用为28万元。但在2020年大家都进入医保后，一年的治疗费用价格均在5万元左右。
显然，国内的市场已经不能满足创新药企的进一步扩展，因此“出海”近年来从可选项变成了必选项。此外，美国是全球第一大市场，全球的创新药经过FDA批准，才能打开全球市场大门，登陆美国医药市场热土，几乎是全球有野心的创新药企必经之路。
不得不说的是，目前国内的药品安全问题备受重视，具备具备科学性、严谨性和公正性的FDA认证无疑能提升企业的信誉度和形象，提高产品的竞争力，反过来又能帮助药企抢占国内市场。
当然，目前没有拿到FDA一纸批文的国内创新药企业也不需要灰心，如何往下走？中国科学院上海药物研究所所长李佳指出，目前对国内的创新药企来说，相比于让“me-too”（模仿创新）的药物“出海”，不如先“修炼内功”，重视“原始创新”的新药研发。
如果这个中国新药解决了一个全球其他药物都无法解决的临床需求，那么不论是FDA还是全球的支付方一定都希望尽快接纳这个中国新药，这才是真正新药的价值所在。
与此同时，我国已批准的PD-1药物治疗适应症仍相对较少，以默沙东的K药相比，已经获批了40多个适应症，而反观国内的PD-1抑制剂龙头，也才不过获批了10个适应症。业内指出，由此可知中国PD-1抑制剂的市场依然有极大的市场空间，但药企想要获得这些市场，就必须在新适用症上下功夫，努力推进自身产品的药物联用。
其实，对于国内这些大型的创新药企来说，最终获得FDA批准也只是“谁先谁后”的时间问题，之后，如何尽早得到各国医疗机构、医保支付体系的认可，获得更优质的临床疗效才算成功。
面对现有的难题，或许它们比我们更清楚“风浪越大，鱼越贵”的道理。
(39健康网)