Clin Cancer Res：新研究表明TCR-T细胞有望用于治疗恶性脑瘤

2021年11月22日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡大学曼海姆医学院的研究人员首次利用小鼠的实验模型成功测试了一种用于治疗恶性脑瘤的新抗原特异性转基因免疫细胞疗法。相关研究结果于2021年11月15日在线发表在Clinical Cancer Research期刊上，论文标题为“T cell receptor therapy targeting mutant capicua transcriptional repressor in experimental gliomas”。

特异性靶向识别和攻击恶性肿瘤的细胞免疫疗法被认为是癌症医学中一种有前途的方法。然而，这种靶向免疫疗法的一个基本要求是确定专门存在于肿瘤细胞表面上并被免疫系统识别的靶分子。

恶性胶质瘤是无法治愈的脑瘤，它在大脑中扩散，无法通过手术完全切除。论文通讯作者、DKFZ免疫学家、海德堡大学曼海姆医学院的Lukas Bunse博士解释说，“胶质瘤非常难以治疗，缺乏合适的靶标结构是开发免疫疗法的一个相当大的挑战。”

Bunse和他的团队利用一种实验性小鼠模型，如今首次证明了靶向肿瘤新表位的转基因T细胞可用于治疗胶质瘤。

肿瘤新表位的产生是由于癌细胞的基因突变，导致所产生的蛋白的结构发生变化。因此，它们只存在于癌细胞中。利用一种预测模型，Bunse和他的团队确定了CIC蛋白（capicua transcriptional repressor）的一个片段作为T细胞攻击的一个有希望的靶标结构；所有胶质瘤中约有2%显示出这种蛋白的频发突变。

接种这种CIC新表位（一种疫苗肽）的小鼠形成了一个激活的辅助性T细胞群体，它们在对这种疫苗肽的反应中表现出高度的激活。这些作者利用特别活跃的T细胞来分离负责表位识别的T细胞受体（TCR）编码基因。他们随后将分离出的TCR基因转移到T细胞中，从而能够在培养皿中培育出大量的“转基因”T细胞（TCR-T细胞），这些T细胞都具有相同的、高度活跃的靶向这种CIC新表位的TCR。为了研究这些TCR-T细胞的疗效，他们将它们直接注射到患胶质瘤小鼠的脑室中。与放疗相结合，这种T细胞疗法导致了一些小鼠的胶质瘤遭受免疫排斥。

论文第一作者Michael Kilian解释说，“在9这项新的研究中，他们首次在一种实验模型中发现， 新表位特异性TCR-T细胞疗法可以有效对抗胶质瘤。这类新表位特异性TCR-T细胞将来可用于不能用CAR-T细胞治疗的癌症患者。”

已被批准用于治疗B细胞白血病患者的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，只能攻击存在于癌细胞表面的肿瘤抗原。然而，这些蛋白通常不只存在于肿瘤细胞上，所以CAR-T细胞也可能损害健康组织。

相反，TCR-T细胞也可以攻击来自细胞内部的突变蛋白，这些突变蛋白必须通过称为主要组织相容性复合体（MHC）的特殊呈递分子暴露在细胞表面上。大多数T细胞只对由MHC分子呈现的抗原作出反应。为了取得可以转移到人类身上的结果，Bunse和他的团队需要研究经过基因改造后表达人类MHC分子的小鼠。

论文共同作者、海德堡大学曼海姆医学院神经学系主任Michael Platten说，“我们的研究提示着TCR- T细胞也可用于治疗脑瘤患者。”

在与海德堡大学曼海姆医学院神经学系医学主任Wolfgang Wick的合作下，Platten及其团队希望使用类似的方法来完善TCR-T细胞疗法，并在早期临床试验中进行研究。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Michael Kilian et al. T cell receptor therapy targeting mutant capicua transcriptional repressor in experimental gliomas. Clinical Cancer Research， 2021， doi：10.1158/1078-0432.CCR-21-1881.