PD-1依赖的CD137协同刺激的癌症免疫治疗提供了局部肿瘤杀伤而无全身毒性

细胞表面受体CD137的表达已经被证明可以通过与其天然配体4-1BBL的结合来增强抗癌T细胞的功能。CD137与工程配体结合已成为一种癌症免疫治疗策略，但激动剂的临床开发一直受到毒性或疗效有限的阻碍。在这里，作者证明了CD137/PD- 1双特异性抗体IBI319能够通过将CD137激活与PD-1交联耦合来克服这些限制。

在CT26和MC38同基因小鼠肿瘤模型中，IBI319限制T细胞共刺激pd -1丰富的微环境，如肿瘤和肿瘤引流淋巴结，因此全身(肝脏)T细胞激活引起的毒性降低。除了限制全身T细胞共刺激外，IBI319的抗pd -1分支还显示了检查点阻断功能，总体结果是T细胞和NK细胞浸润到肿瘤中。非人类灵长类动物的毒理学分析表明，IBI319是一种耐受性良好的分子，具有类似igg的药代动力学特性，因此是进一步临床开发的合适候选分子。

CD137 (4-1BB， TNFRSF9) 属于肿瘤坏死因子受体超家族 (TNFRSF)，激活后在各种细胞类型上表达，包括 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞，在单核细胞、中性粒细胞、 树突状细胞 (DC) 和一些组织细胞，如肺和肝内皮细胞。CD137介导的生理信号转导是由其天然配体4-1BBL诱导的，4-1BBL是TNF超家族(TNFSF)中的II型膜蛋白。与其他TNFSF成员类似，4-1BBL作为膜结合或可溶性的同型三聚体复合物，介导CD137的三聚体化，随后特异性TNF受体相关因子(TRAF1、TRAF2和TRAF3)的招募，以及下游信号级联的启动，如NFκB、ERK、JNK和p38 MAPK通路。

在过去的十年中，人们越来越多地努力将CD137作为潜在的第二代免疫肿瘤靶点来进一步刺激肿瘤特异性T细胞。在卵巢癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)中，cd137表达的T细胞比cd137阴性的T细胞显示更高的T细胞激活度和更少的衰竭。CD137 激动剂进一步增强了抗 PD-1 抗体介导的来自原发部位和转移部位的耗竭 CD8 + TIL 的重振，表明结合检查点阻断靶向 CD137 的基本原理。然而，评估两种 CD137 特异性单克隆抗体 (mAb) 的临床试验因无法耐受的肝毒性（urelumab、BMS）或疗效低（utomilumab、辉瑞）而停止。

随着评估免疫治疗药物的临床研究越来越多，避免可能危及生命的潜在免疫相关不良事件(irAEs)是很重要的。事实上，无论是激动性抗cd137抗体如何诱导受体三聚体和下游信号转导的机制，还是肝毒性的原因，都没有被完全解决。此外，结构研究显示urelumab与CD137胞外结构域的半胱氨酸伪重复1 (CRD1)结合，而4-1BBL和utomilumab与CRD2/3区域结合，表位略有区别，提示结合表位与激活效果密切相关。然而，在保持抗肿瘤功效的同时降低脱靶毒性，是将CD137激动剂推向临床应用的一个持续挑战，克服这个问题可能需要考虑所需新分子的Fc功能、亲和力和结合表位特性。

T 细胞激活需要 T 细胞受体识别抗原（TCR，信号 1）、不依赖 MHC 的共刺激信号，包括通过 CD137 的信号（信号 2）和细胞因子启动（信号 3）。由于程序性细胞死亡1 (PD-1)与其配体程序性死亡配体1和2 (PD-L1/ PD-L2)的结合提供了一个负反馈信号，通过蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2来抵消TCR的激活，PD-1/ PD-L1阻断主要影响信号1的结果。因此，同时阻断PD-1/PD-L1，同时激活CD137，有可能产生协同作用，通过信号1和2导致更好的抗肿瘤活性。

这里作者展示了一种PD-1/CD137双特异性抗体，IBI319。IBI319的anti-CD137臂具有与天然4-1BBL相似的结合表位，但其结合能力明显低于anti-PD-1臂。这种设计确保了对pd -1表达细胞(即浸润肿瘤和/或肿瘤引流淋巴结(TDLNs)的T细胞和NK细胞)的抗体的优先分配，并避免了CD137激动剂在全身分布造成的肝脏毒性。尽管存在分布，但与受体 PD-1 的结合使分子交联，导致 CD137 三聚化和下游信号传导。IBI319有可能增强免疫检查点阻断的临床反应，同时减少传统CD137激动剂引起的毒性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yunqian Qiao et al. Cancer immune therapy with PD-1-dependent CD137 co-stimulation provides localized tumour killing without systemic toxicity. Nat Commun 2021 Nov 4;12(1)：6360. doi： 10.1038/s41467-021-26645-6.