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取消关注注意缺陷多动障碍(ADHD)是一种常见的儿童期精神障碍,其特征是注意力不集中、冲动和多动。ADHD 具有显着的遗传性,罕见的单基因变异有助于其发病机制。在这里,作者证明了由 CDH2 中的错义突变引起的家族性 ADHD,CDH2 编码粘附蛋白 N-钙粘蛋白,已知在突触发生中起重要作用; 突变会影响蛋白质的成熟。
与人类表型一致,在小鼠同源基因中含有人类突变的CRISPR/ cas9突变敲入小鼠重现了多动的核心行为特征。治疗多动症的最常用处方药物哌醋甲酯缓解了症状。突变小鼠表现出突触前囊泡聚集受损,诱发递质释放减弱和自发释放减少。特定的下游分子通路在中脑腹侧和前额皮质都受到影响,酪氨酸羟化酶表达和多巴胺水平降低。因此,作者描述了cdh2相关通路在多动症病理生理学中的作用。
注意力缺失是最常见的儿童期神经精神疾病,其特征是持续的内缺陷多动障碍(ADHD),是注意力、冲动和多动的一种,其并发症通常持续到成年。受影响的个体在高级执行功能方面存在困难,这是由晚期发育的额叶-纹状体-顶叶和额叶-小脑神经元网络介导的。主要包括运动和干扰抑制、工作记忆、持续注意和时间信息加工。尽管其病因尚不明确,但ADHD似乎具有很大的遗传性,因此,它已成为大量遗传学研究的焦点,越来越多的证据表明,罕见的单基因变异可能在其发病机制中发挥重要作用。
在这里,作者描述了一个近亲亲属的三个兄弟姐妹,他们患有严重的多动症,从幼儿时期就很明显。通过连锁分析、全外显子组测序 (WES) 和生化研究,作者确定了 CDH2 中与疾病相关的纯合错义突变,影响编码的 N-钙粘蛋白粘附蛋白的蛋白水解和成熟,众所周知,这在突触发生、可塑性诱导的长期脊柱稳定和神经突生长中起着重要作用。
值得注意的是,CDH2在调节边缘系统(主要是中脑腹侧和前额皮质)多巴胺能祖细胞增殖方面具有重要作用。通过对小鼠 CDH2 直向同源物中人类突变纯合子小鼠的生成和分析,作者证明了突变小鼠的过度活跃和感觉运动整合缺陷,并描绘了介导表型的下游生理和分子途径,主要是突触特性的改变和多巴胺神经传递的缺陷。因此,作者确定了CDH2及其下游通路在ADHD病理生理学中的作用。
总的来说,作者证明了CDH2的一个新突变与家族性多动症有关,通过突触前囊泡聚集受损、诱发递质释放减弱、自发释放减少和边缘通路多巴胺能分布减少。因此,作者描述了cdh2相关通路在多动症病理生理学中的作用。(生物谷 Bioon.com)
参考文献
D. Halperin et al. CDH2 mutation affecting N-cadherin function causes attention-deficit hyperactivity disorder in humans and mice. Nat Commun 2021 Oct 26;12(1):6187. doi: 10.1038/s41467-021-26426-1.
副主任医师
佛山市中医院 中医全科
主治医师
广东省中西医结合医院 中医科
河南肾病医院 肾病综合征
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主任医师
佛山市南海区人民医院 中医科
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