CDH2突变影响N-cadherin功能，导致人和小鼠的注意力缺陷多动障碍

注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的儿童期精神障碍，其特征是注意力不集中、冲动和多动。ADHD 具有显着的遗传性，罕见的单基因变异有助于其发病机制。在这里，作者证明了由 CDH2 中的错义突变引起的家族性 ADHD，CDH2 编码粘附蛋白 N-钙粘蛋白，已知在突触发生中起重要作用； 突变会影响蛋白质的成熟。

与人类表型一致，在小鼠同源基因中含有人类突变的CRISPR/ cas9突变敲入小鼠重现了多动的核心行为特征。治疗多动症的最常用处方药物哌醋甲酯缓解了症状。突变小鼠表现出突触前囊泡聚集受损，诱发递质释放减弱和自发释放减少。特定的下游分子通路在中脑腹侧和前额皮质都受到影响，酪氨酸羟化酶表达和多巴胺水平降低。因此，作者描述了cdh2相关通路在多动症病理生理学中的作用。

注意力缺失是最常见的儿童期神经精神疾病，其特征是持续的内缺陷多动障碍(ADHD)，是注意力、冲动和多动的一种，其并发症通常持续到成年。受影响的个体在高级执行功能方面存在困难，这是由晚期发育的额叶-纹状体-顶叶和额叶-小脑神经元网络介导的。主要包括运动和干扰抑制、工作记忆、持续注意和时间信息加工。尽管其病因尚不明确，但ADHD似乎具有很大的遗传性，因此，它已成为大量遗传学研究的焦点，越来越多的证据表明，罕见的单基因变异可能在其发病机制中发挥重要作用。

在这里，作者描述了一个近亲亲属的三个兄弟姐妹，他们患有严重的多动症，从幼儿时期就很明显。通过连锁分析、全外显子组测序 (WES) 和生化研究，作者确定了 CDH2 中与疾病相关的纯合错义突变，影响编码的 N-钙粘蛋白粘附蛋白的蛋白水解和成熟，众所周知，这在突触发生、可塑性诱导的长期脊柱稳定和神经突生长中起着重要作用。

值得注意的是，CDH2在调节边缘系统(主要是中脑腹侧和前额皮质)多巴胺能祖细胞增殖方面具有重要作用。通过对小鼠 CDH2 直向同源物中人类突变纯合子小鼠的生成和分析，作者证明了突变小鼠的过度活跃和感觉运动整合缺陷，并描绘了介导表型的下游生理和分子途径，主要是突触特性的改变和多巴胺神经传递的缺陷。因此，作者确定了CDH2及其下游通路在ADHD病理生理学中的作用。

总的来说，作者证明了CDH2的一个新突变与家族性多动症有关，通过突触前囊泡聚集受损、诱发递质释放减弱、自发释放减少和边缘通路多巴胺能分布减少。因此，作者描述了cdh2相关通路在多动症病理生理学中的作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

D. Halperin et al. CDH2 mutation affecting N-cadherin function causes attention-deficit hyperactivity disorder in humans and mice. Nat Commun 2021 Oct 26;12(1)：6187. doi： 10.1038/s41467-021-26426-1.