Science子刊：不好好睡觉小心得痴呆！恢复正常睡眠可减少阿尔茨海默病中的β淀粉样蛋白积累

对人类和小鼠模型的多项研究已表明，睡眠中断通过增加诸如β淀粉样蛋白（Aβ）之类的疾病相关蛋白在大脑中的积累而提高了阿尔茨海默病（AD）的风险。在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院等研究机构的研究人员发现，在AD动物模型中，通过使丘脑网状核（thalamic reticular nucleus， TRN）---一个参与维持稳定睡眠的大脑区域---的活动恢复正常来恢复正常睡眠，可以减少Aβ斑块在大脑中的积累。这一发现表明TRN不仅可能在与AD相关的症状中发挥先前未被发现的驱动作用，而且恢复它的正常活动可能是这种严重疾病的一种潜在治疗方法。相关研究结果发表在2021年11月3日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice”。

TRN在AD中是静止的

论文通讯作者、贝勒医学院神经科学副教授Jeannie Chin博士说，“我们对在AD背景下研究TRN的兴趣始于我们在一种AD动物模型中观察到的TRN活动与没有这种疾病的动物的TRN活动相比普遍下降。”

Chin解释说，当我们睡觉时，TRN一般比我们清醒时更活跃。这种增加的TRN活动减少了对周边感觉信息的感知。因此，当我们睡觉时，我们通常意识不到声音、灯光和其他感觉，这有助于我们获得良好的睡眠。

论文第一作者、Chin实验室的讲师Rohan Jagirdar博士说，“观察到我们的AD动物模型中的TRN比没有这种疾病的动物不那么活跃，我们调查了一个可能性，即静止的TRN可能是AD患者常见的睡眠中断的一个原因。”

这些作者首先确定他们的AD小鼠模型在正常睡眠时间内是否会比没有这种疾病的小鼠更经常醒来。通过使用无线系统记录它们的大脑活动，他们发现，AD小鼠确实比非AD小鼠醒来的次数多50%。此外，AD小鼠的慢波睡眠（slow wave sleep）少于正常数量，慢波睡眠是一种深度恢复性睡眠，在这种睡眠中，废物和代谢物从大脑中清除。这是在疾病进展的早期阶段观察到的，在这些AD小鼠出现记忆障碍之前。

Chin说，“这一发现对这种人类疾病有重要意义，因为已有研究表明，认知正常人的睡眠片断化和其他睡眠障碍与AD风险增加有关。当AD小鼠变老，长大到大约3到5个月时，它们的睡眠继续受到干扰，它们也出现了记忆障碍。”

静止的TRN与Aβ斑块载量有关

在这种AD小鼠模型中，当这些小鼠大约一个月大时，可测量的Aβ水平开始出现在大脑中，并在大约六个月大时开始沉积成Aβ斑块。Jagirdar说，“我们评估了我们在AD小鼠模型中观察到的睡眠片断化和慢波睡眠的减少是否可能与Aβ在后期的积累有关，方法是检查六到七个月大的小鼠。我们发现，睡眠片断化的大小与六个月大的AD小鼠大脑中的Aβ斑块载量直接相关。”

综上所述，这些发现表明，AD小鼠的睡眠出现中断，可能影响到参与AD疾病进展的Aβ蛋白在大脑中的积累。

此外，Chin、Jagirdar和他们的同事们分析了患有AD、轻度认知障碍或没有这些症状的人的死后大脑组织。他们发现，正如他们在AD小鼠模型中发现的那样，与对照组相比，AD患者TRN中的神经元显示出活性降低的迹象。此外，TRN最不活跃的AD患者的大脑中Aβ斑块的沉积量最高。这些发现支持了TRN活性降低与AD致病蛋白积累增加存在关联性的可能性。

重新激活TRN可以改善病情吗？

通过使用化学遗传系统（一种允许人们以化学方式激活特定细胞的技术），这些作者激活了AD小鼠模型中的TRN神经元。在对TRN进行单轮化学遗传激活后，AD小鼠醒来的次数减少，慢波睡眠的时间增加，这是睡眠活动改善的迹象。

Chin说，“令人激动的是，在连续一个月每天接受TRN的化学遗传激活后，AD小鼠显示出TRN神经元的持续激活，睡眠的持续改善，以及Aβ的积累显著减少。”

这些作者指出，尽管这种方法似乎改善了AD小鼠模型的睡眠中断和Aβ的沉积，但并非所有的睡眠都能得到改善。

Jagirdar解释说，“睡眠障碍与许多疾病有关，并由不同的原因引起。如果睡眠障碍是由不相关的原因造成的，如阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea）或不宁腿综合征（restless leg syndrome），那么靶向TRN的治疗可能没有那么有效。”

Chin说，“我们的研究结果支持选择性激活TRN是一种有希望的治疗干预措施，以改善睡眠障碍和减缓AD中的Aβ积累。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rohan Jagirdar et al. Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice. Science Translational Medicine， 2021， doi：10.1126/scitranslmed.abh4284.