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Gastroenterology:揭示慢性肠道炎症诱发癌症的新型分子机制

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2021-11-10 09:23:05生物谷

慢性炎性肠病(IBD)是一种胃肠道的炎症表现,其会分阶段发作,患者往往会伴有便血、腹泻和生活质量受到严重影响等,同时炎性肠病患者患结直肠癌的风险也会增加,这是因为肠粘膜细胞(肠上皮细胞)中的DNA被慢性炎性过程所破坏从而促进了疾病的进展。一旦DNA受损,健康状态下的细胞就会不再继续分裂,从而保护自身免于缺陷基因组的积累,然而,这些保护性机制却在炎性状态下会被终止,从而促进肠癌的发生,目前研究人员并不清楚为何这些保护性机制在慢性炎性事件中会变得功能失调。

近日,一篇发表在国际杂志Gastroenterology上题为“Epithelial X-Box Binding Protein 1 Coordinates Tumor Protein p53-Driven DNA Damage Responses and Suppression of Intestinal Carcinogenesis”的研究报告中,来自德国基尔大学等机构的科学家们通过研究发现,炎性肠病的风险基因XBP1回叙对肠道粘膜细胞如何处理DNA损伤具有决定性的影响作用,从而就能保护自身抵御癌症的发生;文章中,研究人员找到了可能的潜在机制的初步迹象。

在健康未发生改变的状态下,基因XBP1编码的蛋白质能够确保肠道粘膜的分子平衡,从而保护其免受炎症的影响;在炎性肠病患者中,肠道中XBP1基因的功能缺失会导致屏障功能紊乱以及无阻碍的炎症发生,这篇研究报告中,研究者发现,XBP1基因在肠炎发生过程中扮演着关键角色,如果该基因在肠道粘膜的表面细胞中缺失,那么遗传物质中的一种重要的修复机制就不会正确发挥作用了。研究者Lina Welz指出,如果炎性肠病风险基因XBP1在肠道上皮细胞中缺失的话,那么DNA损伤和细胞分裂水平的增加就会发生;而携带缺陷XBP1基因的动物则会发展为侵袭性的肠癌。

下一步,研究人员想通过研究更精确地理解XBP1会利用哪种机制来调节DNA的修复,以及在XBP1功能失调的情况下癌症发生的分子机制。文章中,研究人员发现了一种已经被熟知的分子开关p53所扮演的重要角色,其是一种肿瘤抑制子,能保护细胞免于恶性病变的发生,p53倍认为是一种“基因组的守卫”,其在控制细胞生长方面发挥着决定性的作用;本文研究中,研究者发现,XBP1会协调p53肿瘤抑制子的活性,同时他们还成功识别出了一种新型机制,通过这一机制,肿瘤抑制子p53就会禁止肠道上皮细胞的失控生长。本文研究结果还表明,XBP1和p53能通过所谓的mTOR信号通路互相协作来防止损伤的肠道上皮细胞进行失控的增殖,从而转变为恶性肿瘤。

在医学上,mTOR信号通路长期以来一直被用作治疗其它疾病的靶点,而且其还能为癌症治疗提供一种早期的通道;研究人员利用一种mTOR通路的特异性抑制剂(药理学物质雷帕霉素)来治疗小鼠以及细胞细胞,其能展现出DNA损伤水平的增加及缺陷的XBP1基因;在所研究的模型中,研究者发现,雷帕霉素能明显减少细胞分裂的增加以及由此所产生的肠道上皮细胞的损伤。

研究者Philip Rosenstiel教授说道,尽管很早之前我们就知道癌症源于慢性肠道炎症,但我们对其背后的过程了解地相对较少,本文研究或许就揭示了炎症、受到干扰的细胞分裂和遗传物质修复之间的新型关联;未来研究者将会深入研究如何利用对mTOR信号通路的靶向性抑制来防止肠炎和癌症发生。综上,本文研究结果揭示了XBP1通过p53-DDIT4L依赖性的反馈机制在协调上皮细胞DNA损伤反应和干细胞功能上所扮演的关键角色。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Lina Welz,Nassim Kakavand,Xiang Hang, et al. Epithelial X-Box Binding Protein 1 Coordinates Tumor Protein p53-Driven DNA Damage Responses and Suppression of Intestinal Carcinogenesis, Gastroenterology (2021). DOI: 10.1053/j.gastro.2021.09.057

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