Cell Rep：识别出对男性精子产生非常关键的基因 有望帮助开发治疗男性不育的新型靶向性疗法

塞尔托利细胞（Sertoli cells）是高度计划的睾丸支持细胞，在精子发生过程中其能同时培育出多个阶段的生殖细胞，塞尔托利细胞中极性蛋白复合体的正确定位（包括负责血睾屏障形成的蛋白）对于精子发生至关重要；然而，目前科学家们并不是非常清楚塞尔托利细胞极化的机制和发育时间。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Cdc42 activity in Sertoli cells is essential for maintenance of spermatogenesis”的研究报告中，来自辛辛那提儿童医院医学中心等机构的科学家们通过研究揭示了当特定的基因无法在正确的时间里发挥左右时，精子细胞的产生是如何出错的。

研究者Falco博士说道，深入理解Cdc42如何在男性生殖细胞中发挥作用或能提供关键的信息来利用该基因作为一种不育症或睾丸功能下降的潜在生物标志物；文章中，研究人员重点对塞尔托利细胞进行了研究，其排列于睾丸中称之为曲细精管的狭长管道内壁中，而精子就在其中产生；塞尔托利细胞有时候被称为护理细胞，其能充当对接站的角色，来为发育中的精子细胞提供营养物质。

在小鼠模型实验中，研究人员发现，当Cdc42基因缺失或不发挥功能时，其就会破坏塞尔托利细胞的极性，这就意味着，一些细胞可能会在曲细精管内附着或方向表现不正确；错位的细胞支持精子的能力就会减弱，而一些错位的塞尔托利细胞则会死亡，所有这些都会降低睾丸产生持续供应精子的能力。此外研究者们还了解到，这种精子产生过程的干扰会发生在成年人的睾丸中，但不会发生在青少年的睾丸组织中。

在美国近七分之一的夫妻表现为不孕不育，在很多情况下男性的不育症扮演着关键角色；有很多的不孕不育症的案例可以追溯到塞尔托利细胞功能的失调，然而截止到目前研究人员并不是非常清楚；但从理论上来讲，改善塞尔托利细胞功能的疗法或许就能改善男性精子的产生；而直接尝试改变Cdc42基因或许不太可能是一种选择，至少在短期内不会；这是因为该基因在机体中发挥着多方面的作用；因此研究人员很难在不影响其它器官、细胞类型或细胞过程的前提下来特异性地靶向作用睾丸中的基因。

此外，即使是一种疗法局限于塞尔托利细胞中，其所产生的任何遗传变异或许都会带来很大的风险，包括潜在的未知副作用等。研究者De Falco说道，由于这些原因，就必须为规范、测试和证实基因编辑技术在人类患者中的应用设定一个较高的标准。而更有可能的是，这些经验知识或许还能支持开发改进型的诊断测试技术来更好地识别出引发男性不育症的原因。目前，对塞尔托利细胞功能障碍的诊断往往需要尽进行活组织检查；如果一种无创技术能够揭示一个儿童在成年后出现高风险的错位塞尔托利细胞的风险，那么这名个体或许就能从睾丸或精子生物样本库中获益。

尽管此前从事生殖科学研究的科学家们提出了关于Cdc42在男性生育力中所扮演角色的质疑，但本文研究或许将这一研究继续向前推进了一步。如今研究者发现，Cdc42基因是周围神经元功能所必需的，其或许能通过调节细胞极性来实现；而Cdc42的突变或许会干扰塞尔托利细胞的功能，因为其是一种类似于神经元的高度极化的细胞类型，于是研究人员就能利用相同的小鼠模型进行研究，因为其也能在塞尔托利细胞中剔除Cdc42基因。

研究人员计划进一步研究来探索参与男性不育症发生的其它类型细胞中是否也存在细胞极性的功能障碍。比如，当分化为精子时，生殖细胞就是一种非常极化的细胞，其具有头尾相接的形态；而观察Cdc42是否能像对塞尔托利细胞那样调节精子细胞的极性，这也将会使非常有趣的；于是研究人员就想通过研究阐明是否细胞极化对于其它睾丸中的细胞类型而言是至关重要的，比如免疫细胞、血管细胞和产生类固醇的睾丸间质细胞等。综上，本文研究结果表明，Cdc42对于塞尔托利细胞的极性和维持稳定的精子产生至关重要。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Anna Heinrich， Bidur Bhandary， Sarah J. Potter，et al. Cdc42 activity in Sertoli cells is essential for maintenance of spermatogenesis. Cell Reports， 2021; 37 (4)： 109885 DOI：10.1016/j.celrep.2021.109885