不同类型COVID-19疫苗可能带来哪些神经系统问题

结束COVID-19最有效的解决办法是安全有效的疫苗。经典平台用于开发疫苗，包括减毒活疫苗、灭活疫苗、蛋白亚单位疫苗和病毒载体。核酸疫苗使用下一代平台进行开发。疫苗现在正迅速进入市场。目前报道的严重不良反应引起了人们对其安全性的担忧。了解这些疫苗是否会导致神经系统疾病，如先前公认的疫苗相关脱髓鞘疾病、发烧引起的癫痫发作和其他可能的缺陷，变得至关重要。

在过去几十年中，疫苗接种会产生副作用一直是民众担心的问题。一些报告显示，免疫接种后会产生神经副作用，主要是脱髓鞘疾病。一些研究还表明，疫苗接种后脱髓鞘最有可能触发已经有潜在疾病过程的个体的临床疾病表达。另一个经常报告的副作用是急性系统性癫痫发作。以前报道的一些疫苗诱发的癫痫发作发生在Dravet综合征中，其中疫苗诱发的发热似乎是癫痫发作的诱因。

根据目前几种类型疫苗，探讨其可能带来的神经系统问题。

1.灭活疫苗

关注点是疫苗与自身免疫疾病之间的关系，包括格林-巴利综合征（GBS）、多发性硬化症（MS）和其他脱髓鞘疾病。然而，最近一项关于不同灭活疫苗（HPV、流感、破伤风、卡介苗（BCG）、脊髓灰质炎或白喉）与中枢脱髓鞘疾病之间关系的系统性审查发现，这些疫苗与MS之间没有关系。没有直接证据表明接种后GBS和抗-NMDA受体脑炎的风险增加。此类疫苗中使用了佐剂。它们引起了人们对其可能产生的潜在不良影响的担忧，特别是在注射部位以及介质的反应和炎性内流方面。该平台中的大多数候选者使用明矾佐剂。迄今为止，没有相关的严重不良反应（SAE）报告。该平台还报告了免疫应激相关反应（ISRR）。在某些情况下，ISRR的临床表现包括心因性非癫痫发作（PNES）。视频脑电图监测对诊断有重要价值。PNE和其他ISRR症状可以通过视觉、声音或口头交流轻易传播给他人。在COVID-19大流行期间，严重的心理困扰和环境压力可能是PNES的潜在触发因素。

2.病毒载体疫苗

病毒载体疫苗由重组病毒组成，其中编码病毒抗原的基因已使用重组DNA技术克隆。疫苗将进入细胞并产生抗原，而不会形成新的病毒颗粒。由于病毒基因组与宿主基因组的整合，人们对癌症的诱导产生了担忧。

ChAdOx1-nCoV-19疫苗研究中报告了一个严重的不良事件，但认为与ChAdOx1 MERS无关。ChAdOx1 nCoV-19临床试验在一例横贯性脊髓炎（TM）后暂停。在确认志愿者患有MS后，全球临床试验继续进行。根据对其第3阶段试验的中期分析，在11636名参与者中发现了3例TM。一例被认为是特发性短节段脊髓脱髓鞘，可能与疫苗接种有关。另外两个可能是预先存在的或不相关的。所有四例死亡都被认为与疫苗无关（由道路交通事故、钝器伤、凶杀和真菌性肺炎引起）。杨森Ad26.COV2.S疫苗的七起严重不良事件（SAE）中，有一例GBS和一例面瘫。这两个病例被认为没有足够的数据来确定与疫苗接种的因果关系。

3.蛋白亚单位疫苗

亚单位疫苗基于合成肽或重组抗原蛋白。它由至少一种在异源表达系统中产生的病毒抗原组成。亚单位疫苗被认为是更安全的，因为其成分只含有重组蛋白或合成肽，而不涉及感染性病毒。S蛋白及其抗原片段是亚单位疫苗研究的主要目标。由于亚单位疫苗具有低免疫原性，它们需要佐剂的额外支持以增强免疫应答。

在第3阶段，本部分中唯一的候选者是NVX-CoV2373。它由三聚体全长SARS-CoV-2棘突糖蛋白和基质-M1佐剂组成。基质-M1是一种以皂甙为基础的佐剂，由藜叶皂甙、胆固醇和磷脂组成。研究表明，治疗剂量导致局部瞬时免疫反应，中枢免疫细胞向DLN募集和激活。这种佐剂已用于流感病毒、呼吸道合胞病毒和埃博拉病毒的疫苗开发，但尚未获得许可。对人类的长期影响需要进一步的证据来证实。根据NVX-CoV2373的1期和1/2期试验公布的数据，未发现神经系统不良反应。报告称一名患者出现短暂发热，而最严重的全身事件是关节疼痛和疲劳。

4.核酸疫苗

基于核酸的疫苗由DNA或mRNA组成，当新病毒出现时可以快速适应。与传统疫苗相比，mRNA疫苗更安全。它们是非传染性的，因为它们不含病原体颗粒或灭活病原体。RNA不会整合到宿主基因组中，一旦蛋白质形成，疫苗中的RNA链就会降解。由于mRNA不是很稳定，这些结构包括修饰的核苷以防止降解。需要一种载体分子，如脂质纳米粒，将mRNA导入细胞。考虑到约2%的人在局部感染部位有严重发热和其他短暂不良反应，这些携带者的疑虑增加。从有限的可用数据来看，显然需要进一步了解该平台的不良反应。在其强大的反应原性背后，存在长期的疫苗接种后炎症或自身免疫反应的担忧。

辉瑞和BioNTech开发的Comirnaty（BNT162b2）公布的2/3期数据涉及43448名接种者。疫苗组未发现神经系统不良事件，安慰剂组的四例死亡中有一例是由出血性卒中引起的。在FDA公布的另一种mRNA疫苗（由Moderna开发的mRNA-1273）中，疫苗组14134名参与者的接种成功率为94.1%。疫苗组和安慰剂组的1.0%参与者报告了严重不良事件。在接种疫苗32天后报告了一例贝尔麻痹病例。在公布的第3阶段数据中未发现该病例。

初步结果表明，神经系统的不良反应是罕见的。病毒载体疫苗中报告了脱髓鞘病病例。发热是所有平台上最常见的影响之一，尤其是在mRNA平台上。正如国际抗癫痫联盟所警告的那样，它可以降低癫痫发作阈值。疫苗是否会导致或触发神经系统疾病，或偶然导致神经系统疾病，需要长期监测，对疫苗的安全性持谨慎乐观态度是恰当的。