STTT: 应激如何调节毛囊干细胞

在最近发表在《自然》杂志上的一篇论文中，Choi等人证实，皮质酮(小鼠体内相当于人类皮质醇)通过调节Gas6基因表达，控制毛囊干细胞(HFCS)的沉默活动。

哺乳动物干细胞具有在其整个生命周期中修复、生成和维持组织的独特能力。在自主和非自主调节下的干细胞位于特定的生态位，这种调节可以同步。毛囊是一个高度交互调节的小器官，使干细胞功能的研究成为可能。在头发形成过程中，毛囊经历生长(生长期)、退化(退行期)和静止期(休止期)的精心安排和动态周期。高通量干细胞的生态位被称为隆起区，该隆起区是静止高通量干细胞所在的区域。HFSCs被短暂激活，并增殖形成毛芽。毛球的基质细胞增殖和分化，在生长(生长期)阶段使毛干伸长。

在退化过程中，毛球和毛囊下部退化，进入休止期，突起细胞保持失活状态，hfcs处于静止状态。在休眠期，正常情况下，高通量干细胞的休眠是由细胞固有信号和来自凸起生态位环境的外部信号共同调节的。这是由Wnt和骨形态发生蛋白(BMP)信号精确协调的。在早期的静息期，hfcs通过bmp沉默，包括内隆起角蛋白6阳性细胞分泌的BMP6和成纤维细胞生长因子18，维持低Wnt低生态位环境的真皮乳头细胞分泌的BMP4，以及周围成纤维细胞和脂肪细胞分泌的BMP2和BMP4。

转录因子如Nfatc1或Foxp1是HFSC沉默的重要内在调节因子，控制BMP信号传递。周围组织中的 TREM2 阳性巨噬细胞分泌制瘤素 M，其激活 JAK-STAT5 信号以维持 HFSC 静止。在休眠期早期，HFSC的生态位环境是bmp -高和wnt -低，以保持HFSC处于静止状态。真皮乳头细胞(DP)发挥重要的监管作用，分泌各种介质以旁分泌的方式保持HFSC不活动或进入生长期早期阶段通过分泌BMP抑制剂和转换增长factor-beta-2，纤维母细胞生长因子7和10激活Wnt信号再次导致毛发生长初期阶段的早期。

长期的压力会导致持续的脱发。这导致休眠期脱发，毛囊进入休眠期，随后出现大量脱发。更糟糕的是，它还会导致一种叫做斑秃的自身免疫性疾病，由于免疫系统的攻击而脱发，导致头皮或身体上的头发完全脱落。人们认为，在压力下，毛囊处于微炎症环境中，可能需要更多的基本营养物质，如蛋白质、维生素、铁或锌。Choi和他的同事们发现，通过控制高通量干细胞，通过改变微环境使它们保持在静止状态，慢性压力对头发生长有更深远的影响。

在各种小鼠模型中，通过腺病毒相关注射激活基因表达和细胞培养实验，他们研究了皮质酮对高脂干细胞活性的影响。经过手术摘除肾上腺(肾上腺切除术)的小鼠的毛发仍然是增生性的，它们的毛干和毛囊变长了，与腺体完整的小鼠相比，它们的毛囊进入生长期的结果更同步，周期更长。为研究皮质酮对毛囊生长的直接影响，小鼠口服皮质酮。与没有肾上腺的小鼠相比，毛囊延长了它们的休眠期。在衰老过程中，即使是老年小鼠，皮质酮水平的增加和长时间的休眠期可以通过肾上腺切除术重新进入生长期而被逆转。生长素入口在整个生命过程中保持完整。

在一个生长受体基因缺失的小鼠模型中，他们揭示了毛囊周围的真皮乳头成纤维细胞在皮质酮效应与延长休息期之间起着至关重要的作用。通过比较不同的小鼠模型，DP细胞发现了一个候选基因，生长抑制特异蛋白6 (Gas6)，是应激敏感的毛发生长调节剂。通过比较不同的小鼠模型，DP细胞发现了一个候选基因，生长抑制特异蛋白6 (Gas6)，是应激敏感的毛发生长调节剂。有趣的是，重组Gas6在体外添加分离的高脂干细胞和通过腺病毒相关注射在体内时也能激活毛发生长。

这项工作很有意义，因为哺乳动物高脂干细胞在维持和修复过程中的信号协调过程已经成为主要的研究重点，众所周知，这一过程相当复杂。然而，外界刺激如皮质激素(在小鼠中，皮质酮是皮质激素的主要效应体)对HFSCs调控的影响尚未得到很好的描述。

慢性应激，以及长期的皮质激素治疗，有许多不良的副作用。它似乎直接影响毛囊干细胞的调节，通过非自主的旁分泌作用，使这些细胞保持在两种状态，延长静止期和延长休止期。这会导致毛发生长明显停止和潜在的休止期脱发，这对患者来说是一个进一步的压力源。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Sven R. Quist et al. Keep quiet—how stress regulates hair follicle stem cells. Signal Transduct Target Ther 2021 Oct 8;6(1)：364. doi： 10.1038/s41392-021-00772-4.