Hepatology: 线粒体促进巨噬细胞活化促进肝脏再生

肝脏缺血再灌注损伤（IRI）是移植后早期器官衰竭的主要原因，因为线粒体呼吸和ATP产生受到影响。供体短缺延长了肝脏供体标准，包括更易受IRI影响的老年或脂肪肝。考虑到缺乏有效的治疗方法和广泛的移植等待名单，本文的目标是通过沉默甲基化控制的J蛋白(MCJ)，在IRI和肝再生的三个临床前模型中表征线粒体活动加速的影响，重点放在代谢受损的动物模型上。

肝移植是治疗急性肝功能衰竭和终末期肝病的唯一有效方法。由于器官供应不足是肝移植的主要限制，在过去的几十年里，人们做出了重大努力来增加扩展标准器官的使用，包括那些来自老年捐赠者或心脏死亡(Dcd)后的身体的器官。此外，还寻求旨在提高这些器官的质量和降低移植后器官功能障碍风险的策略，特别是新的机械灌注策略。

然而，随着预期寿命以及肥胖和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在普通人群中的流行迅速增加，老年已故捐赠者或患有脂肪肝的捐赠者的发病率也增加了。年龄大或脂肪变性的供者与肝移植结局之间的关系已被广泛研究，但结果是相互矛盾的。然而，使用这些边缘移植物时，早期同种异体移植物功能障碍和再灌注后综合征的发生率一直较高。

缺血再灌注损伤(IRI)是再灌注后综合征的致病因素之一。线粒体功能障碍、活性氧(ROS)和ATP耗竭是介导缺血再灌注(IR)后损伤的主要过程，特别是在代谢受损的老年和脂肪变性肝脏中。这些因素除了导致对IRI的耐受性较差外，还会限制移植物恢复过程中的增殖，阻碍肝脏再生。因此，旨在减少活性氧的产生和肝脏损伤、改善线粒体功能和ATP再合成的策略可能有助于扩大可供移植的池。该策略的益处可以扩展到经历长时间缺血时间手术的患者，例如肝切除，这是治疗恶性肝病的常用方法。

线粒体是生物合成、生物能量和信号传递的重要细胞器。因此，改进生物能量学有望对细胞新陈代谢以及驱动、执行或结束再生过程的不同细胞之间的相互作用产生影响。事实上，细胞外ATP通过调节肝脏驻留细胞和招募的免疫细胞之间的串扰来协调肝脏的动态平衡、组织修复和功能恢复。

甲基化控制的J蛋白（MCJ），也称为DnaJC15，是线粒体呼吸的内源性负调节剂，可抑制复合物I活性，从而导致ATP合成减少。它的缺失导致复合物I活性和ATP合成在心脏、免疫细胞和肝脏中增加，并刺激呼吸超复合物的形成，从而限制ROS的产生。在动态平衡条件下，MCJ似乎是可有可无的，并且在MCJ KO小鼠中没有观察到表型改变。

甲基化控制的J蛋白(MCJ)，也被称为DnaJC15，是线粒体呼吸的内源性负调节因子，它抑制复合体I的活性，导致ATP合成减少。它的缺失导致复合物I活性和ATP合成在心脏、免疫细胞和肝脏中增加，并刺激呼吸超复合物的形成，从而限制ROS的产生。在动态平衡条件下，MCJ似乎是可有可无的，并且在MCJ KO小鼠中没有观察到表型改变。

在这项研究中，作者的目的是确定沉默MCJ是否可以减轻IRI和/或大范围肝切除后的缺血性损伤和促进肝再生。作者提出了一种新的机制，可根据分泌的ATP水平协调肝再生的起始和G1/S进程中的肝细胞-巨噬细胞串扰。利用小鼠缺血性损伤模型，作者观察到，在肝再生过程中，消融MCJ加速了线粒体呼吸，增加了ATP合成，使细胞周期进入更快，防止了特征性的ATP耗竭和随后的细胞死亡。观察了70%Phx、延长IRI和70%Phx+IRI三种手术措施的保肝效果。值得注意的是，在15个月大的小鼠和喂食高脂肪/高果糖饮食12周的小鼠中，MCJ的治疗性沉默改善了线粒体的呼吸和ATP的产生，减少了脂肪变性，并克服了再生和生存限制，进一步支持了通过靶向线粒体活性和ATP水平使代谢受损的肝脏适合肝移植的可能性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Naroa Goikoetxea-Usandizaga et al. Mitochondrial bioenergetics boost macrophages activation promoting liver regeneration in metabolically compromised animals. Hepatology. 2021 Sep 12. doi： 10.1002/hep.32149.