M6A去甲基化酶FTO通过去甲基化PJA2和抑制Wnt信号抑制胰腺癌的发生

胰腺癌是消化系统最致命的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的第七大常见原因。胰腺癌的发病率和死亡率持续增加，其5年生存率仍然是所有癌症中最低的。N6-甲基腺嘌呤（m6A）是各种真核信使和长非编码RNA中最丰富的可逆RNA修饰，并且在癌症的发生和发展中起关键作用。然而，m6A在胰腺癌中的作用仍不清楚。

本研究旨在探讨m6A及其调节因子在胰腺癌中的作用，并探讨其与胰腺癌细胞增殖、侵袭和转移相关的潜在分子机制。胰腺癌中m6A去甲基酶、脂肪团和肥胖相关蛋白(FTO)表达降低是导致m6A RNA修饰水平升高的原因。此外，FTO还使Praja环指泛素连接酶2(PJA2)的m6A修饰去甲基化，从而减少其mRNA衰退，抑制Wnt信号转导，最终抑制胰腺癌细胞的增殖、侵袭和转移。总之，这项研究描述了新的、潜在的胰腺癌分子治疗靶点，可能为改善患者预后铺平道路。

胰腺癌作为消化系统最致命的恶性肿瘤，是美国癌症相关死亡的第四大原因，也是全球癌症相关死亡的第七大常见原因。近几十年来，随着临床进步和生活方式的改变，许多肿瘤的发病率和死亡率逐渐降低。相比之下，胰腺癌的发病率和死亡率一直在不断上升。胰腺癌的中位生存期为3到6个月，是所有癌症中5年生存率最低的。由于胰腺的位置，胰腺癌在转移前通常是无症状的。因此，超过80%的患者在第一次诊断时就患有晚期癌症，这剥夺了他们获得最有效的治疗的机会。

此外，85%的患者即使在切除后也会复发。因此，迫切需要更好地了解胰腺癌发生和发展的分子机制。N6-甲基腺嘌呤(M6A)RNA修饰是真核信使和长非编码RNA最重要的修饰，首先在纯化的Novikoff肝癌细胞的Poly(A)RNA组分中发现，在终止密码子、剪接位点和3‘非翻译区附近发现了大量的M6-甲基腺嘌呤(M6A)RNA修饰。

最近，一些研究提供了大量证据表明m6A RNA修饰在癌症增殖，迁移，转移以及对化学疗法和放射疗法的抗性中起重要作用。例如，m6A修饰表达在子宫内膜癌、肝细胞癌和其他癌症中下调，而在胃癌中上调。最近，对33种癌症中m6a调节器的基因改变和临床相关性的系统分析表明，m6a调节器有广泛的基因改变，这些调节器的水平与癌症标志相关通路的活性显著相关，最终影响患者的总体生存时间。

此外，已经表明m6A与药物反应有关并且可能是白血病细胞中化学抗性的表观遗传驱动力，其中在用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）处理后，m6A低甲基化反应和FTO水平增加以实现对TKI的抗性。此外，研究表明M6A修饰与肿瘤免疫治疗有关。

本研究旨在探讨m6A RNA修饰在胰腺癌中的表达、功能及其分子机制。在胰腺癌中，由于FTO的低表达，M6A基因修饰上调。这种m6A去甲基转移酶在胰腺癌中起肿瘤抑制作用，FTO表达降低与PAAD患者的生存不良有关。详细的机理分析表明，FTO以m6A-YTHDF2依赖的方式增强PJA2的稳定性。

综上所述，FTO的低表达触发PJA2中m6A水平的上调，通过YTHDF2促进其降解，最终导致PJA2的低表达，进而激活Wnt通路。总之，这些错综复杂的机制导致胰腺癌细胞的增殖、侵袭和转移增强。这些发现阐明了m6A RNA修饰在胰腺癌中的作用和功能。此外，所描述的FTO/PJA2/Wnt通路可作为胰腺癌诊断、预后和治疗的潜在靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Juan Zeng et al. m6A demethylase FTO suppresses pancreatic cancer tumorigenesis by demethylating PJA2 and inhibiting Wnt signaling. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Jun 24; 25：277-292. doi： 10.1016/j.omtn.2021.06.005.