J MED GENET：CCDC34纯合子突变导致男性不育伴少弱畸形精子症

不孕是指经过12个月的有规律的性交后仍不能成功妊娠，人类不孕不育是一个主要的健康问题，据统计显示至少有12%的夫妇不能正常怀孕，而少弱畸形精子症是男性不育最常见的表型之一，表现为精子浓度低、精子活力下降和精子形态异常精子鞭毛的多重形态异常(Multiple形态学abnormal of the sperm flagella， MMAF)，是精子畸形的主要类型之一，其特征是鞭毛的多重畸形，包括卷曲的、无毛的、弯曲的、短的和/或不规则的鞭毛MMAF被认为是一种高度异质性的遗传疾病，已知的与MMAF相关的基因包括AK7 (MIM： 615364)、AKAP4 (MIM： 300185)、ARMC2 (MIM： 618424)、CEP135 (MIM： 611423)、CFAP43 (MIM： 617558)、CFAP44 (MIM： 617559)、CFAP47 (MIM： 301057)、CFAP58 (MIM： 619129)、CFAP65 (MIM： 614270)、CFAP69 (MIM： 617949)、CFAP70 (MIM： 614270)。618661)、CFAP91 (MIM： 609910)、CFAP251 (MIM： 618146)、DNAH1 (MIM： 603332)、DNAH2 (MIM： 603333)、DNAH6 (MIM： 603336)、DNAH8 (MIM： 603337)、DNAH17 (MIM： 610063)、DZIP1 (MIM： 608671)、FSIP2 (MIM： 618153)、QRICH2 (MIM： 618304)、SPEF2 (MIM： 610172)、TTC21A (MIM： 611430)和TTC29 (MIM： 618735)。然而，发现的致病基因变异只能解释大约60%的人类MMAF病例。这些发现表明，许多MMAF相关基因仍有待鉴定。

近期有一研究团队针对基因突变于男性不育症的作用开展了相关研究，发现了致男性不育症的相关基因突变类型以及作用机制。

在这项研究中，第一个队列由100名不相关的汉族MMAF男性组成。第二组由167名来自北非、伊朗和法国的MMAF患者组成，鉴定来自两个不相关家族中的纯合子CCDC34移码变异。采用DNeasy血液与组织试剂盒提取受试者外周血样本基因组DNA。使用Agilent SureSelect human All Exon V6试剂盒或Twist Bioscience公司的human Core exome试剂盒富集了人类外显子。

下一代测序是在HiSeq 2000或NovaSeq 6000测序平台(Illumina)上进行的。使用Burrows-Wheeler Aligner软件将中国队列数据与人类基因组参考装配(GRCh37/hg19)进行比对，采用Picard软件去除PCR重复，并对变异株进行质量评价。然后，利用ANNOVAR软件对一系列人类基因组数据集和生物信息学工具(如OMIM、Gene Ontology、SIFT、polyphen2、MutationTaster、1000 genome Project和gnomAD)进行功能注释。

以往有关于CCDC34在癌症细胞中的简短研究，而对CCDC34在人类发育中的潜在参与及其对人类健康的相关影响知之甚少。在这里，研究人员发现CCDC34主要位于人类精子鞭毛的中间段，CCDC34的缺失导致鞭毛超结构的严重缺陷，并诱导少精子症和MMAF表型。此外，还观察到CCDC34突变的雄性小鼠表现出相同的表型，证实了CCDC34在精子发生中的重要性。

综上所述，本研究提示了CCDC34/ CCDC34纯合子移码突变导致人类和小鼠的原发性男性不育，原因是少弱畸形精子症和MMAF。CCDC34缺陷可能通过参与顺行IFT（鞭毛内运输）影响精子鞭毛的形成，这有望为男性不育症提供了治疗思路。

原始出处：Cong J， Wang X，et al. Homozygous mutations in CCDC34 cause male infertility with oligoasthenoteratozoospermia in humans and mice. J Med Genet. 2021 Aug 4：jmedgenet-2021-107919. doi： 10.1136/jmedgenet-2021-107919.