Cancer Discov：识别出三阴性乳腺癌对药物产生耐药性的分子机制

2021年8月23日 讯 /生物谷BIOON/ --新药Sacituzumab Govitecan（SG）是首个批准用于治疗三阴性乳腺癌的抗体药物结合物（ADC），其能将抗TROP2的抗体hRS7与拓扑异构酶-1（TOP1）抑制剂有效负荷结合起来；近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Parallel genomic alterations of antigen and payload targets mediate polyclonal acquired clinical resistance to sacituzumab govitecan in triple-negative breast cancer”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究揭示了一种高度侵袭性的乳腺癌如何躲避用于治疗这类癌症的一种强大且有效药物的攻击，相关研究结果或能帮助改善疗法，最终延长转移性三阴性乳腺癌患者的生存期。

三阴性乳腺癌（TNBC）非常难以治疗，因为其缺少雌激素和孕激素的受体或“锚定位点”以及生长因子HER2，这三种或能被有效的癌症疗法所靶向作用。标准的化疗体系往往在治疗三阴性乳腺癌上非常有限，而且转移性疾病（即癌症已经扩散到了机体的其它部位）患者往往预后较差，且生存期较短。研究者Aditya Bardia博士表示，正如我们此前报道的那样，在一项大型临床试验中，使用化合物SG（商品名：Trovdely）治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的寿命几乎是单独使用化疗患者的两倍。

SG是抗体-药物结合物，其主要由一种靶向租用大部分乳腺癌细胞表面的Trop2受体的抗体以及一种能杀灭癌细胞的化合物SN-38（拓扑异构酶1抑制剂）所组成；而SG能被设计成专门寻找乳腺癌细胞，并能将SN-38作为其毒性“有效负荷”而发挥作用。然而，一些转移性三阴性乳腺癌患者要么无法从SG疗法中获益，要么对最初的治疗有反应，而后就会出现耐药性疾病。

研究者表示，他们首次在三阴性乳腺癌细胞基因组中识别出了两种独立的突变，这或许就会使其对三阴性乳腺癌患者所使用的抗体-药物结合物产生一定的药物耐受性。目前研究者正在进一步研究来阐明这种获得性耐药发生的分子机制。在新发的抗药性方面，这些研究数据支持了此前科学家们的研究，相关研究结果表明，Trop2的完全缺失或许是癌细胞原发性耐药性的重要预测子，但该研究真正引人注目的部分与患者获得性耐药性有关。

当研究人员分析治疗前和疾病进展后取样的组织中的基因组特性时，他们发现，在一位最初对SG产生强烈反应但后来疾病进展病死于该病的女性的多个转移性病灶中，不同的转移性病灶中缺失存在着不同的抗性分子机制。研究者Ellisen说道，所有的抗性机制都是由转移性肿瘤细胞的遗传改变所驱动，而这些变化并不存在于原发性肿瘤中。值得注意的是，在一组转移病灶中，抗体的Trop2靶点发生了变化，而在另一组病灶中，细胞毒性（细胞杀伤性）的靶点实际上也发生了一些变化。

综上，本文研究首次描述了三阴性乳腺癌细胞对SG产生活性耐药性的分子机制，这些研究发现对于指导乳腺癌患者的抗体药物结合物测序具有潜在的临床意义和价值。此外，相关研究结果也突出了与SG抗生产生相关的抗体和有效载荷靶点的平行基因组改变。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

James T Coates， Sheng Sun， Ignaty Leshchiner， et al. Parallel genomic alterations of antigen and payload targets mediate polyclonal acquired clinical resistance to sacituzumab govitecan in triple-negative breast cancer，Cancer Discov. 2021 Aug 17;candisc.0702.2021.  doi： 10.1158/2159-8290.CD-21-0702.