数百亿美元交易狂潮 大热之后 三问ADC药物未来去向何方？

本周医药圈最火的消息莫过于荣昌生物与美国一家ADC领军公司Seagen关于ADC药物维迪西妥单抗的合作，荣昌将该药物在特定区域的开发权和商业权以26亿美元的天价成功license-out出去，该消息一经披露就迅速在医药圈霸屏，该项交易数额也刷新了中国制药企业单品种海外授权交易的最高纪录。

业内一方面惊叹于荣昌生物和维迪西妥单抗的巨额收益，另一方面也将更深层次的目光锁定在了近些年已经大火的ADC药物赛道之上。ADC药物，真的有如此大的价值？

打开全球近些年来的ADC交易市场不难看出，不论是投融资还是收并购，都是各种天价交易频出。以阿斯利康为代表的国外巨头公司不惜花重金引入ADC药物，其中阿斯利康在2019年以13.5亿美元总计金额高达69亿美元令人瞠目结舌的价格获得了第一三共开发的DS-8201的全球开发权益。除此之外，吉利德更是以210亿美元直接收购了Immunomedics公司，收获了全球首款靶向TROP-2的ADC药物Trodelvy，而在今年其也正式获得FDA完全批准。

国内公司除了以荣昌生物为代表的自主研发之外，大部分赛道选手则直接选择了license-in，Trodelvy的国内开发权益被云顶新耀以6500万美元的预付款加7.7亿美元里程碑金额的价格收入麾下，此外浙江医药、百济神州、君实生物、齐鲁制药等均有高价引入的临床后期ADC药物布局。

而随着ADC药物赛道的数百亿美元交易狂潮之后，相信会有越来越多的药企以及资本会进驻这一赛道。大热之后，ADC药物将去往何方？

ADC药物前沿技术平台构建，谁能引领？

ADC药物由单克隆抗体（mAb）、偶联链（linker）和细胞毒性小分子（cytotoxin/payload）三部分组成，通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，将细胞毒药物定向递送到肿瘤病灶。简单来说，其融合了小分子药物细胞毒性和抗体靶向作用，因为其精准强效ADC药物也被称为“智能生物导弹”。

从ADC药物的结构也不难看出，ADC是一种综合性技术，其制造、质控和临床都比普通抗体药复杂，特别是抗体选择以及改造、偶联链设计、连接方式、抗体与毒性分子结合优化等方面。因此，想要成功研发出“智能生物导弹”，正是要基于ADC药物的结构构建出成熟的技术平台。

除了荣昌生物之外，此前有国内媒体对中国ADC药物的领军企业作出了排名，排名前五位的分别是东曜药业、多禧生物、恒瑞医药、科伦博泰以及瓴路药业。从这些企业对ADC技术构建的公开资料也不难看出，他们都宣称自己拥有了完备的ADC药物技术平台，包括了抗体筛选平台、小分子药物筛选平台、ADC药物评价体系等，而利用各自平台，这些公司也都开发出了处于临床阶段的ADC候选药物，其中东曜药业的TAA013进展较快，现已进入临床Ⅲ期。

分析人士称，一方面ADC药物作为一种平台型产品，不仅仅是抗体加payload的模式，还可以是抗体加TLR激动剂、STING激动剂、抗生素等模式。这就意味着药企一旦在抗体加payload模式下掌握了开发经验，就可以迁移到另外模式的抗体药物中去，这对丰富企业的产品管线会起到极大作用。

此外ADC药物三类组成部分（配体-Linker-细胞毒性小分子）的不同的排列组合，也将创造出诸如核素偶联药物（RDC）、小分子偶联药物（SMDC）、多肽偶联药物（PDC）等全新的技术形式，这也给药企未来能够研发出革命性的药物留下了更多展望空间。

正所谓得平台者得天下，谁能构建出更为前沿的技术平台，谁就能在未来兵家必争之地的ADC药物市场掌握了先手优势。

靶点分布众多，谁能从斜刺杀出？

作为平台型药物，靶点的选择也将决定药物生死。而根据ADC药物的组成部分，寻找最为合适的靶点是企业必须要考虑的方向。据公开资料数据显示，目前HER2、EGFR和TROP2是ADC领域竞争最为激烈的靶点。除了HER2、EGFR和TROP2等热门研究靶点外，目前国际上有多个新靶点正在开发中，如5T4、EphrinA4、间皮素、CD138、CD37、GPNMB等。

从上表不难看出，ADC药物的作用靶点呈现出多元化的趋势，其中HER2和CD22分别有3款和2款药物获批。而在中国已公开的在研ADC药物中，目前仍以靶向HER2靶点居多，占国内 ADC管线约 34%，其中浙江医药的ARX-788、东曜药业的TAA013等产品已经进展至临床III期阶段。

Trop2是第二热门靶点，目前国内有11家药企布局，其中云顶新耀已经引入的Trodelvy无疑是最令人关注和期待的。除云顶新耀之外，百奥泰、多禧生物、科伦博泰等在国内开展TROP2靶点ADC临床试验的企业还有多家，其中百奥泰在今年3月5日宣布放弃其TROP2 ADC药物BAT8003的研发，云顶新耀在花了巨额代价后能否守住优势也将在未来一段时间内被重点关注。

与此同时，除了这些热门靶点，国内众多药企也开始布局尚未有产品上市的靶点。例如c-Met、ROR1、TF、MUC1等，但是与国外相比，靶点选择仍然较为单一，研发同质性相对较高。整体来看，国内ADC药物市场并不像PD-1内卷得那么严重，如何避免出现严重内卷，是药企从该领域脱颖而出的关键，而选择差异化的靶点，则是药企可以斜刺杀出最关键的要素。

临床开发竞争激烈，各大药企该如何布局？

和对靶点的布局一样，如何对ADC药物的适应症以及临床开发进行布局，是各大药企下一个值得考量的问题，真正走到临床阶段，才是各家药企正面交锋的开始。

作为目前最为主流的靶点，HER2的适应症以及临床开发已经较为成熟，就此次维迪西妥单抗而言，其对经过二线及以上系统化疗的尿路上皮癌适应症患者均有突出疗效和生存获益，独立影像学评估的ORR达到50%，DCR达到了76.6%。目前HER2靶点已经扩展到肺癌、胃癌、结直肠癌等更多适应症，与PD-1联用也表现出协同效应，这也使得HER2靶点的未来有了更大的想象空间。就在今年默沙东也宣布FDA批准PD-1抗体Keytruda联合HER2单抗曲妥珠单抗联合一线治疗胃癌，总响应率ORR高达74%，中位持续缓解时间为10.6个月。

然而根据现有的临床数据，目前还没有一家企业开发的HER2 ADC能够与上文中提到的DS-8201相媲美，DS-8201目前已获批乳腺癌、胃癌适应症，表现出大魔王实力，而且在非小细胞肺癌，结直肠癌领域表现依旧出彩，其还在新增适应症版图，这也就是为什么Nature Reviews Drug Discovery预测到2026年DS-8201这一个药就会占到整个全球ADC市场近4成的份额。

这就出现了一个问题，在临床数据和上市后商业化能力均不如跨国企业的情况下，如何寻求临床开发差异化，或将是其它ADC赛道选手将要寻找的答案。

我们也应该意识到，扎堆适应症跟跑的价值是绝对有限的，有限的临床资源一旦被浪费在大量重复的研发项目上，那么真正具有价值的原创药物研发项目就会进入停滞。令人欣喜的是不论是已经获批的ADC药物，还是正在进行临床开发的药企中，他们都已经在不同的血液肿瘤、实体瘤以及药物联用方向开始探索布局，这是一个良性循环的现象，也是资本市场所乐见的。

结语

“生物药、扎堆布局、肿瘤适应症…”这是目前医药圈最高频的几个词汇，前有PD-1上百家企业如同下饺子，后有CAR-T药物扎堆两个靶点同质化严重，虽然让很多人感到不解，但是也是目前国内药企的研发现状。不论是官方还是资本市场都在呼吁差异化创新，就目前的形势而言，ADC药物正处在一个良性循环的正确道路上。

这不仅体现在ADC创新技术平台的构建、成熟以及全新靶点的探索以及不同临床适应症的开发上，更体现出了目前国内药企对于差异化做出的回应。机会稍纵即逝，也许只有走在无人走过的道路上，才会有更多的机会去创造药物价值，最终拥抱市场。虽然大热之后会令人眼花缭乱，但不可否认的是，ADC的精彩才刚刚开始书写……

参考文献：

1. Nature Reviews Drug Discovery. The oncology market for antibody-drug conjugates.；

2.Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates；

3.智银医药：抗体偶联药物——精彩才刚刚开始；

4. 丰硕创投：站在全球ADC行业背景下理解荣昌生物RC48出海

来源：新浪医药新闻