Nat Aging：男性和女性或在机体免疫细胞功能上存在一定差异

2021年7月27日 讯 /生物谷BIOON/ --中性粒细胞是人类机体中最丰富的白细胞，其能构成机体先天性免疫反应的第一道防线，但同时其又是非常短命的细胞，因此机体衰老对中性粒细胞生物学的影响，尤其是作为生物性别的功能，科学家们仍然知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Nature Aging上题为“Multi-omic profiling of primary mouse neutrophils predicts a pattern of sex- and age-related functional regulation”的研究报告中，来自南加州大学等机构的科学家们通过研究揭示了机体免疫细胞对病原体的反应为何会因性别和年龄而有很大不同。

文章中，研究人员对小鼠进行研究后发现，相比雌性而言，雄性或许对于败血症更加易感，然而研究者还发现，雌性机体的疾病防御系统似乎很难说是完美的，其会随着机体年龄的增长而发生变化，从而变得几乎和男性一样有害。本文研究对于科学家们研究疾病和治疗手段意义重大，尤其是针对败血症的研究，败血症是机体的防御系统能够对机体自身有害的一种疾病形式。本文研究结果还表明，对精准医学的追求或许忽略了更为明显的疾病决定因素，即年龄和性别。

随着个性化医学研究的推动，如今科学家们非常关注微小的遗传差异，但他们发现，生物学上的性别（最大的遗传差异）实际上是很少考虑的免疫反应的一种预测因素。文章中，研究人员重点对中性粒细胞进行了相关研究，其对于机体感染非常重要，同时其对感染的反应也会几种不同的方式，比如吞噬或消化外来的病原体，或通过脱颗粒作用，即分泌蛋白质来破坏入侵者。2004年研究人员发现了一种名为“NETosis”的方法，即中性粒细胞会将自身凝固的DNA链排出，并作为一种细胞外的陷阱，这些中性粒细胞外的陷阱（NETs）能捕获并摧毁病原体。

研究者Benayoun及其同事发现，年龄小鼠和老年小鼠以及雄性和雌性小鼠之间在中性粒细胞活性上或许存在一定的差异，雄性小鼠似乎拥有更多的脱颗粒活性，这可以通过一种名为中性粒细胞弹性蛋白酶的蛋白质的较高水平来证明。较高的脱颗粒活性会对周围的组织产生损伤效应，而本文研究结果也揭示了为何败血症对男性的影响要比女性更大一些。对于败血症而言，杀死患者的实际上并非细菌，而且机体对细菌的反应；一般而言男性在败血症期间的预后要比女性差很多，而作为脱颗粒主要成分的中性粒细胞弹性蛋白酶则是败血症期间高水平产生的一种东西。

另一方面，高水平的NETosis活性或能促进机体免疫系统攻击健康细胞，研究人员在很多自身免疫障碍患者机体中发现了靶向作用自身DNA的抗体，这些抗体可能是在中性粒细胞产生过度NETs后所形成的，因此，女性机体中较高水平的NET活性或与高比率的自身免疫性障碍有关。研究者Benayoun说道，如果你毫无理由地制造NETs，其就会促进自身免疫，众所周知，女性比男性更易于患自身免疫性疾病。随着机体年龄增长，女性机体中的中性粒细胞会变得更具反应性，这或许就与男性形成了鲜明的对比，一般而言，遗传程序似乎在男性的中性粒细胞中会以更快的速度老化，而这些研究结果表明，性别差异会随着衰老而放大，至少对中性粒细胞而言是这样的。

在历史上中性粒细胞一直很难研究，因为其寿命很短，基本持续不到一天时间，这些细胞较短的寿命能作为免疫系统第一反应者度过，同时其会在感染发生的第一时间快速捕获并消灭病原体，在这一过程中其也会牺牲。将继续学习技术应用于数据，研究人员就能识别出参与机体免疫反应调节的遗传通路，从而就能解释为何不同性别的个体在免疫系统活性方面存在较大的差异。如果这些差异是由免疫细胞的激素效应所驱动的，那么从理论上来讲，我们就可以尝试在败血症早期进行干预，或许在短期内使用抗雄激素，从而来降低反应；同时也可以设计出定制化的药物来治疗患者。

综上，本文研究中的数据代表了跨越性别和跨越年龄的人群机体中中性粒细胞的大型多组学资源，同时研究人员还识别出了通过靶向作用中性粒细胞的特性来改善机体的免疫反应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lu， R.J.， Taylor， S.， Contrepois， K. et al. Multi-omic profiling of primary mouse neutrophils predicts a pattern of sex- and age-related functional regulation. Nat Aging (2021). doi：10.1038/s43587-021-00086-8