Br J Pharmacol：马兜铃酸肾病进展的新机制

马兜铃酸肾病(AAN)是一种进行性暴露性疾病，以肾小管萎缩和纤维化为特征，最终发展为终末期肾病和恶性肿瘤。能源危机作为纤维化的一个假定原因的分子机制尚未阐明。鉴于马兜铃酸(AA)通过代谢产物与(脱氧)腺苷和(脱氧)鸟苷的外环氨基共价结合形成DNA和RNA加合物，作者在此假设类似的AA加合物可能与其他含嘌呤分子存在。作者也为AA引起的能量危机和已知机制之间的联系提供了新的见解。此外，本文还概述了纤维化治疗的潜在靶点，并对可能采取的预防措施提出了建议，这些措施至少可以推迟或部分缓解AAN。

从最初接触到肾病需要数年的时间。这种疾病的早期阶段很难发现，特别是因为它是无症状的，直到肾功能显著下降。在毒物流行病学领域的深入研究和现代生化方法的应用，得出结论：巴尔干半岛地方性肾病(BEN)和中药肾病(Chinese herbal nephropathy)只是马兜铃酸肾病(Aristolochic acid nephropathy， AAN)这一单一实体的两种临床表现。BEN进展缓慢与慢性暴露于低剂量马铃草酸(AA)有关，这与中药肾病不同，后者是由含有高剂量马铃草酸的中药引起的。据估计，全世界有超过1亿人面临患上AAN的风险。AAN是一种进行性肾间质纤维化，可导致终末期肾脏疾病和尿路上皮恶性肿瘤，尽管食品和药物管理局、欧洲药物管理局和国际癌症研究机构警告，人类接触AA的风险仍然是一个全球性的健康问题，在世界各地的发病率可能会增加。BEN是一种慢性、缓慢进展的疾病，随后发生近端肾小管损伤，最终导致终末期不可逆肾萎缩和肾硬化。它影响40至60岁的人，在塞尔维亚、波斯尼亚和黑塞哥维那、克罗地亚、罗马尼亚和保加利亚多瑙河支流一带发病率最高。这种地方性肾病被认为是一种暴露性疾病，有熟悉的易感性。如今，AA是AAN的真正病因已是公认的事实。醉酒后，AA要么被氧化解毒，要么被还原激活为马兜铃内酯I和II，它们与脱氧腺苷(dA)和脱氧鸟苷(dG)的外环氨基共价结合，形成DNA加合物。Leung和Chan是第一个报告RNA加合物存在于肾脏和肝脏组织样本以及尿液中的作者，RNA加合物的水平分别比DNA高6倍和2倍。

在过去的几十年里，由AA中毒引起的能源危机已经有了很好的记录。然而，它还没有得到像aa连锁的恶性肿瘤和DNA加合形成那样多的关注。最能说明这一点的是，在过去60年发表在AA上的1600多篇原创和评论文章中，使用频率最高的15个关键词中，纤维化和能源危机都没有被包括在内。鉴于是能量不足导致肾纤维化和肾衰竭，而肿瘤在最初接触AA后数年才发展，作者的目标是提供一个AA引发的能量危机的全面概述。首先，综述已知的AA能量危机机制及其对细胞活力的影响。然后，提出了一个全新的机制，可以作为巩固已知的能源危机机制的一个链接。接下来简要概述治疗肾纤维化的靶点，并重点介绍几种使用天然产物和生物活性膳食成分的预防措施。最后，讨论了未来的研究方向。

AA中毒主要与dna加合物的形成和泌尿系恶性肿瘤有关。不幸的是，被报道但被忽视的aa引起的纤维化改变同样对健康构成重大威胁。作者是第一个假设AA与其他含嘌呤分子(如简单核苷酸)的加合物与DNA和RNA的加合物共存的人。作者预测这些加合物诱导细胞能量危机，这是一个可能的AAN进展的新机制。提出的机制的意义在于可能巩固已知的能源危机机制。导致AA肾病中细胞功能受损和细胞能量危机的其他因素可能是核苷酸与AA代谢物共价连接导致的浓度降低，而核苷酸不能像天然核苷酸那样产生相同的信号传导作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Gordana Kocic et al. Purine adducts as a presumable missing link for aristolochic acid nephropathy related cellular energy crisis， potential anti-fibrotic prevention and treatment. Br J Pharmacol. 2021 Jul 7. doi： 10.1111/bph.15618.