Nat Commun：重大进展！首次在胶质母细胞瘤中发现了狼狈为奸的造血干细胞

2021年7月13日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自德国癌症协会（DKTK）的研究人员首次在胶质母细胞瘤中发现了造血干细胞。这些造血干细胞促进了癌细胞分裂，同时也抑制了针对这种肿瘤的免疫反应。这一惊人的发现可能为开发针对这些恶性脑瘤的更有效的免疫疗法提供了新的可能性。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Tumor-associated hematopoietic stem and progenitor cells positively linked to glioblastoma progression”。

胶质母细胞瘤是一种最具侵略性的脑瘤，也是成人中最常见的危险性脑瘤；它们弥漫性地生长在健康的脑组织中，因此几乎不可能通过手术完全切除。它们无视手术、放疗和化疗的联合治疗，通常继续不受控制地生长。即使是在某些情况下对其他类型的癌症取得良好效果的免疫疗法，到目前为止也对这些恶性脑瘤没有效果。

论文共同作者、德国癌症协会转化肿瘤学教授BjörnScheffler解释说，“胶质母细胞瘤显然创造了一种积极抑制免疫反应的环境。它们产生免疫抑制性的信使分子，而在肿瘤的直接环境中，我们发现某些类型的免疫细胞专门抑制免疫防御。”

科学家们以前并不了解胶质母细胞瘤微环境中的各种免疫细胞的详细情况。然而，Scheffler和他的同事们意识到，为了能够使用适当的治疗方法克服与肿瘤有关的免疫抑制，有必要对胶质母细胞瘤的细胞组成有一个精确的了解。

在217个胶质母细胞瘤、86个WHO II级和III级星形细胞瘤的组织样本以及17个健康脑组织样本中，这些作者使用计算机辅助转录分析来绘制细胞组成的轮廓。这些组织样本直接取自切除边缘---残留的肿瘤细胞和免疫细胞相遇的地方。

这些作者能够区分来自43种细胞类型的信号，包括26种不同类型的免疫细胞。令他们非常惊讶的是，他们在所有恶性肿瘤样本中发现了造血干/祖细胞（hematopoietic stem and precursor cell， HSPC），而这种细胞类型在健康组织样本中没有发现。论文共同作者Celia Dobersalske说，“造血干细胞实际上存在于骨髓中，它们从那里为身体提供各种成熟的血细胞，显然包括所有不同类型的免疫细胞。脑瘤本身的造血干细胞在此之前从未被描述过。”更令人惊讶的是，这些造血干细胞似乎具有致命的特性：它们抑制免疫系统，同时刺激肿瘤生长。当这些作者将肿瘤相关的造血干细胞与胶质母细胞瘤细胞在同一培养皿中培养时，癌细胞分裂增加。同时，这些癌细胞表面产生了大量的称为“免疫刹车（immune brake）”的PD-L1分子。

肿瘤类器官---来自个别患者的脑瘤细胞在培养皿中生长出来的微小肿瘤--也对造血干细胞产生了反应。在这些干细胞的存在下，癌细胞形成了一个连接它们的细胞突起网络。仅在几年前，来自德国癌症研究中心和海德堡大学医院的科学家们已发现，胶质母细胞瘤细胞利用这些连接进行交流，从而可以保护自己免受治疗相关的损害。

所有这些观察表明，胶质母细胞瘤中发现的造血干细胞对疾病的发展过程有负面影响。之前一项针对159名临床病程有数据可查的胶质母细胞瘤患者的研究已证实了这一点。在这组患者中，可以一直观察到，这种肿瘤中含有的造血干细胞越多，释放的免疫抑制信使分子就越多，癌细胞形成的免疫抑制标志物就越多---患者的总体生存率就越低。

为了更详细地研究脑瘤中的造血干细胞，这些作者从新鲜患者组织中提取单个细胞。他们对660个细胞进行基因表达测序，建立相关的图谱，并与来自健康骨髓和血液的细胞进行比较。对这些数据的分析提出了几个具体的新建议，即如何使这种促进肿瘤生长的细胞群体变得无害。

从之前的研究报告中已经知道，骨髓中的造血干细胞在癌症的分化过程中趋向于成熟为免疫抑制细胞类型。它们似乎是由肿瘤控制的。论文通讯作者Igor Cima猜测，类似的现象可能也存在于胶质母细胞瘤相关的造血干细胞中：“我们如今可以看到一个干预的机会，以改变胶质瘤相关造血干细胞的分化过程，例如通过特定的细胞信使分子，从而防止免疫系统因肿瘤而受到抑制。然后，免疫疗法将有更好的机会对胶质母细胞瘤有效。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

I-Na Lu et al. Tumor-associated hematopoietic stem and progenitor cells positively linked to glioblastoma progression. Nature Communications， 2021，doi：10.1038/s41467-021-23995-z.