Cancer Discov：红肉摄入或会促进结直肠癌患者机体发生DNA损伤相关的遗传突变

如今研究人员发现多种风险因素与结直肠癌（CRC）发生有关，然而其在患者肿瘤发生中的直接诱变效应却并未阐明。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer”的研究报告中，来自达纳法伯癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，指示DNA损伤的基因突变或与高水平的红肉摄入以及结直肠癌患者较高的癌症相关死亡率直接相关。

研究者表示，如今我们已经知道，摄入加工肉类和红肉是结直肠癌发生的一种风险因素，2015年国际癌症研究机构宣布，加工肉类具有致癌作用，而且红肉可能会对人类致癌。临床前实验结果表明，红肉的摄入或会促进结肠中致癌化合物的形成，但却并未发现其与结直肠癌的发生存在直接分子关联性。目前缺少的证据是证明患者机体的结直肠癌存在特定的突变模式，而且这还归因于红肉的摄入。因此，识别出结肠细胞中促进癌症发生的分子改变不仅能够支持红肉在结直肠癌发生过程中所扮演的角色，而且还能提供证据来助力癌症的预防和治疗。

为了识别出与红肉摄入相关的遗传改变，研究人员对参与到三项全国性的前瞻性队列研究之一的900名结直肠癌患者进行研究，对来自其机体中匹配的正常和结直肠肿瘤组织进行了DNA测序分析，所有患者在诊断结直肠癌之前均提供了干预其饮食、生活方式和其它风险因素的相关信息。对DNA测序数据进行分析后，研究者在正常和癌变结肠组织中发现了多个突变特征，包括一种指示烷基化的特征，烷基化是一种DNA损伤形式，这种烷基化特征与患者诊断前加工和未加工红肉的摄入存在明显的关联；但与诊断前家禽或鱼类或其它生活方式因素之间却并无关联。红肉的摄入与本研究中识别出的任何其它突变特征并无关联。与此前将红肉摄入与远端结肠癌症发生率的研究结果一致的是，本文研究中，研究人员发现，远端结肠的正常和癌变组织相比来源于近端结肠的组织而言存在明显较高水平的烷基化损伤。

利用一种预测模式进行研究后，研究人员识别出了KRAS和PIK3CA基因或能作为烷基化诱导突变的潜在靶点，与这一预测结果一致的是，研究者发现，结直肠肿瘤中含有KRAS G12D，KRAS G13D或PIK3CA E545K驱动突变，其均能在结直肠癌中被观察到；且相比不携带这些突变的肿瘤而言，这些肿瘤中烷基化特征的富集水平较高；这种烷基化特征与患者的生存直接相关，机体中肿瘤存在最高水平烷基化损伤的患者相比较低水平烷基化损伤的患者而言，其发生结直肠癌特异性死亡风险会高出47%。研究者Giannakis说道，本文研究中首次在结肠细胞中识别出了烷基化突变特征，而且这一特征还与红肉摄入及癌症驱动突变有关。相关研究结果表明，红肉的摄入或会促进烷基化的损伤，从而导致KRAS和PIK3CA发生致癌突变，从而促进结直肠癌的发生；本文数据支持，红肉的摄入或能作为结直肠癌发生的风险因素，同时还能为研究人员提供思路来帮助开发预防、检测和治疗结直肠癌发生的新型疗法。

研究者解释道，如果临床医生能够识别出那些在遗传上更容易积累烷基化损伤的个体，那么这些就可以告诫这些人群尽可能限制红肉的摄入来预防癌症发生。此外，烷基化的突变特征或许还能作为一种生物标志物来帮助识别出哪些患者患结直肠癌的风险更高，或者在早期阶段对癌症患者进行诊断；由于其与病人的生存率直接相关，因此烷基化特征或许能作为一种潜在的预后生物标志物，然而后期研究人员还需要进行更为深入的研究来深入阐述这种可能性。

本文研究的局限性在于研究中参与者的潜在选择偏差，因为在队列研究中研究人员无法从所有发病的结直肠癌患者机体中获取组织标本；为此目前研究人员正在深入研究来阐明红肉的摄入和烷基化损伤在多种患者群体中的潜在作用。综上，本文研究首次发现结直肠中的突变特征或与人们日常饮食的组分直接相关，同时还揭示了红肉的摄入在人群中结直肠癌发生和进展过程中扮演的关键角色。

原始出处：

Carino Gurjao， Rong Zhong， Koichiro Haruki，et al. Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer， Cancer Discovery (2021). DOI： 10.1158/2159-8290.CD-20-1656