Cell：人类和猩猩大脑 “无缝切换”，只需改变一个分子开关

作为一个物种，人类最独特的特征之一就是大脑的扩大。与小鼠相比，人脑的神经元总数增加了1，000倍，是所有灵长类动物中最多的，比我们的近亲黑猩猩和大猩猩高出三倍多。自从人类脱离了其他大猿之后，人类的大脑就经历了快速的扩张，但是这种人类特有的扩张机制仍然未知。而且尽管我们已经了解了许多有关控制灵长类动物与啮齿类动物进化差异的机制的知识，但与其他猿类相比，人类特异性的变化却鲜为人知。

基于此，来自英国剑桥大学医学研究理事会分子生物学实验室的Madeline A Lancaster 教授带领团队，通过使用衍生自人类、大猩猩和黑猩猩细胞的大脑类器官来研究驱动进化性大脑扩张的发育机制。发现神经上皮分化是猿类中的一个长期持续的过程，涉及以细胞形状改变为特征的先前无法识别的过渡状态。并通过比较RNA测序（RNA-seq）揭示了细胞形态发生因子，包含一种已知的上皮-间质转化调节剂（ZEB2），在表达动力学上的差异。相关研究成果以“An early cell shape transition drives evolutionary expansion of the human forebrain ”为题，于近期在线发表在《Cell》 杂志上。

人类器官均始终比在一个阶段大猩猩和黑猩猩类器官较大时端脑的神经上皮芽已经形成和正在经历膨胀。研究人员检查了神经上皮细胞扩张期间的几个时间点，揭示了神经诱导后3天跨物种的相似大小和组织结构。然而，在第5天，大猩猩和黑猩猩的类器官显示出更多的圆形神经上皮芽，而人类类动物的表现出更多的伸长的神经上皮芽。对ZO1染色，ZO1是一种紧密连接蛋白，可标记极化上皮的顶表面，揭示了非人猿类器官。使用定制的图像分析管道，将顶腔进行了分割和3D重建，从而揭示了腔体形状和大小上特定于物种的差异。对每个类器官的最大内腔进行量化后发现，与其他类人猿相比，人类类器官能够形成更大的内腔。

为了进一步量化细胞形状，研究人员转向了具有单个细胞分割功能的高分辨率旋转盘共聚焦成像。因为前期研究的发现在物种内和在非人类猿猴细胞系中是一致的，所以研究人员集中于比较一种代表性人类和一种代表性猿猴细胞系的类器官。尽管这两个物种的NE细胞在第3天表现出相似的形态，但由于其高度收缩的形态，与人类相比，第5天的大猩猩NE细胞表现出减小的根尖突体积。相反，人类细胞在第8天表现出这种更细长的形状，而到了第10天，人类和大猩猩NE细胞都表现出了RG细胞典型的类似伸长和收缩的形态。

尽管在同一时间点收集的类器官在各个物种之间似乎高度相关，但PCA双线图显示了在第5、10和25天，物种之间存在一定程度的分离。研究人员进一步对在这些时间点驱动差异的前300个基因进行了基因本体论（GO）术语富集分析。在所有时间点，GO术语通常与神经系统发育有关，第5天早期的术语主要涵盖器官发育和形态发生，而第25天的术语与神经元区室（例如树突和突触）以及神经发生有关。研究人员在第25天进一步检查了一些驱动差异的基因，并发现与大猩猩的突触形成和成熟相关的基因以更快的速度增长。这与以前的研究一致，表明人类神经元的成熟速度较慢。

综上所述，人类向tNE形态的长期转变以及更短的细胞周期，对于人类大脑的进化尤其引人入胜，因为它可以解释人类大脑与猿相比的线性缩放。在这样的早期发育阶段的进化修饰将预期影响神经发生的所有后续步骤，并导致所有神经元类型成比例地增加。实际上，数学建模揭示了神经元的预期增加，甚至在早期对神经元的染色也显示出人类类器官的数量增加。此外，从细胞结构上看，这预计不会导致皮质灰质增厚，而是会导致切向维度上大脑的扩展，这恰好是在与其他猿相比的神经解剖学中看到的。总体而言，该研究团队的发现表明，受EMT基本过程调节的细胞形状相对简单的进化变化可能对大脑进化产生重大影响。

参考文献

1、Benito-Kwiecinski， Silvia et al. “An early cell shape transition drives evolutionary expansion of the human forebrain.” Cell， S0092-8674(21)00239-7. 19 Mar. 2021， doi：10.1016/j.cell.2021.02.050

2、Benito-Kwiecinski， Silvia et al. “An early cell shape transition drives evolutionary expansion of the human forebrain.” Cell， S0092-8674(21)00239-7. 19 Mar. 2021， doi：10.1016/j.cell.2021.02.050

3、Charvet， Christine J et al. “Gradients in cytoarchitectural landscapes of the isocortex： Diprotodont marsupials in comparison to eutherian mammals.” The Journal of comparative neurology vol. 525，8 (2017)： 1811-1826. doi：10.1002/cne.24160