Science子刊：抗抑郁症药物或许可用于治疗骨性关节炎

骨关节炎（OA）是最常见的关节疾病，与年龄高度相关。该疾病的特征是软骨细胞行为的改变，导致蛋白质水解酶（例如基质金属蛋白酶13（MMP13））的产生增加，从而导致软骨损伤和关节功能丧失。但是，有研究指出可能导致OA的其他途径，其中包括机械磨损，骨骼变化和软骨细胞外基质的变化。软骨细胞行为的变化，例如肥大标志物的表达和基质钙化，通常类似于长骨生长板肥大层中观察到的现象，但也有其他表型变化的报道。最近有研究报道通过恢复保护性G蛋白偶联受体（GPCR）信号传导来抑制G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）在其他疾病中的治疗功效。但是，尚不清楚GPCR-GRK2途径在OA中的作用。

基于此，来自宾夕法尼亚州立医学院医学院骨科和康复科骨科研究与转化科学中心Fabia Kamal教授带领团队，报道了在外科手术OA小鼠模型中，使用经过重新设计的美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗抑郁药帕罗西汀，在软骨细胞中进行了遗传性GRK2缺失或药理学抑制作用。GRK2的缺失和抑制都阻止了CH，减轻了OA的进展并促进了软骨的再生。用培养的人OA软骨进行的辅助实验证实了帕罗西汀减轻CH和软骨降解的能力。相关研究成果以“Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis”为题，在线发表在《Science Translational Medicine》杂志上。

调节软骨细胞肥大样变化的因子有很多，这些因子大多数是由这些软骨细胞产生的。经历肥大样变化的软骨细胞产生许多蛋白质，这些蛋白质参与组织重塑和钙化。许多（转录）因子调节从正常关节软骨细胞到终末分化软骨细胞的分化。显示了与OA相关的肥大样变化有关的因素。除这些单一因素外，炎症因素可加速软骨细胞肥大变得越来越清楚。炎症因子，例如白介素8，RAGE受体（如S100蛋白）的配体和NFkB信号传导成分，似乎都在调节软骨细胞终末分化中起作用。关节中挥之不去的（亚）临床炎症反应可能会导致关节软骨细胞发生不必要的终末分化。炎症不仅可以调节软骨细胞的终末分化，而且通过可溶介质直接或间接产生的机械应力也可以刺激终末分化。

在人类原发性OA的概念模型中，软骨细胞肥大样变化。通过合成MMP13和ADAMTS4和5 ，已获得“肥大样”表型（黑色）的细胞在软骨分解中起重要作用。TGF-β在年轻健康的软骨中起软骨保护因子的作用，但在衰老过程中却失去了这种作用。软骨损伤附近克隆中的软骨细胞参与了修复失败的尝试，但也因蛋白水解酶的释放而进一步损害了软骨。值得注意的是，除了TGF-β之外，许多其他信号分子，酶和基质分子也参与了OA疾病的发展过程。且在OA中，可以识别出不同的相位，这些相位不仅时序不同，而且可以在关节内同时发生，但可以出现在不同的位置。通过这种方式，在特定的OA关节中形成了过程和细胞反应的混合物。应当明确的是，早期阶段（开始和进展阶段）不会被诊断为临床OA。此外，应该记住这一概念模型仅适用于与年龄相关的原发性OA，即使对于这一特定的亚组，替代病原体途径也是可能的。

综上所述，原发性OA是一个缓慢的，与年龄相关的疾病过程，在关节内混合了疾病阶段和细胞反应。这个事实以及只有晚期人OA软骨容易获得的事实使可复制的组织采样成为一项复杂的任务。尽管大多数研究报告了OA软骨细胞的肥大样变化，但后者可能解释了不同发现之间的差异。或者，存在不同的患者组，有或没有肥厚性改变。由于软骨细胞的行为在OA关节中不同步，并且OA作为一个局灶性过程开始，因此抑制软骨细胞肥大样改变可能是阻止OA进一步发展的治疗目标。该研究团队的研究结果表明，软骨细胞中GRK2信号的升高是OA中CH的驱动因素，并确定帕罗西汀是用于OA治疗的疾病缓解药物。

参考文献

1、Carlson， Elijah L et al. “Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis.” Science translational medicine vol. 13，580 (2021)： eaau8491. doi：10.1126/scitranslmed.aau8491

2、van der Kraan， P M， and W B van den Berg. “Chondrocyte hypertrophy and osteoarthritis： role in initiation and progression of cartilage degeneration？.” Osteoarthritis and cartilage vol. 20，3 (2012)： 223-32. doi：10.1016/j.joca.2011.12.003

3、Wang， Caiwei et al. “Agkistrodon ameliorates pain response and prevents cartilage degradation in monosodium iodoacetate-induced osteoarthritic rats by inhibiting chondrocyte hypertrophy and apoptosis.” Journal of ethnopharmacology vol. 231 (2019)： 545-554. doi：10.1016/j.jep.2018.12.004