中国艾滋病疫苗或明年开启III期临床试验，有望突破HIV困局

艾滋病是一种全球性疾病，蔓延速度快，死亡率高。自1981年首次发现艾滋病以来，HIV的感染在世界范围内迅速流行。至2002年底世界上至少有193个国家和地区发现有HIV感染者死亡，且其仍以每天感染 15000人的速度快速扩展，其中95%以上的HIV感染者生活在发展中国家，中国HIV感染人数现已超过100万。已造成全球累计6000余万人感染，2000余万人死于AIDS，艾滋病在非洲是首要死亡病因，而在全球范围内则是第四大死亡病因。

艾滋病疫苗，即艾滋病病毒（HIV）疫苗，注射了它便可以在一段时间内防止艾滋病（类似乙肝疫苗的原理）。HIV疫苗被认为是预防艾滋病的最有效工具。HIV（艾滋病病毒）为逆转录病毒，而逆转录酶缺乏校正修复功能，因而HIV的变异频率非常高。

中疾控首席艾滋病专家邵一鸣在采访中表示，中国艾滋病疫苗明年或开启III期试验。艾滋病疫苗是人类面临的难度最高的科学课题之一，必须加大艾滋病疫苗研究的力度。同时，他指出疫苗只是艾滋病防治的众多手段之一，抗击艾滋病必须通过综合预防和治疗措施。

事实上，艾滋病疫苗自开启研发至今已在人类历史上走过37年，数百次临床试验均以失败告终，明年可能开启三期临床试验的中国艾滋病疫苗胜算几何？

一、30年，HIV疫苗研发皆以失败而告终

国际上在过去30多年，每10年为一代，开展了“一波三折”的艾滋疫苗研究工作。

由VaxGen公司开发的疫苗AIDSVax，是HIV外膜糖蛋白gp120的重组体，虽然采用了乙肝 疫苗的成功经验，但是在志愿者中进行的试验表明，该疫苗不能预防感染的发生，显然，AIDSVax不能诱导产生广谱的中和抗体。还有一种组合疫苗，先给予基础剂量的vCP1521（一种重组的金丝雀痘病毒载体，SanofiPasteur公司开发），再同时给予加强剂量的病毒载体以及VaxGen公司的AIDSVax，从而可以既能诱导T细胞，又能诱导抗体的产生，这种疫苗目前正在泰国进行大规模的临床试验，但是最终结果是失败的。

Vaxgen公司套用乙肝疫苗的技术路线研制针对HIV外膜蛋白的疫苗，以激发抗体免疫为主，到三期临床试验时失败了。

因此，第二代疫苗试图针对细胞免疫，疫苗组比较安慰剂组还增加了HIV的感染风险；Merck公司的MRKAd5HIV-1（gag、pol、nef）三价疫苗。共进行了两项临床研究，第一项是STEP研究（临床试验注册号：NCT00095576），是在北美、南美、加勒比海和澳大利亚进行的；第二项是Phambili研究（NCT00413725），在南非进行的。由于STEP研究的数据表明，该三价疫苗不能预防HIV感染，也不能降低接种疫苗的志愿者感染HIV后的病毒水平，所以两项研究均不得不提前中止。出乎意料的是，对STEP研究中的数据进行析因分析还发现，接种疫苗者新发HIV感染甚至还高于安慰剂组。接种者当中，HIV感染的相对风险最高的，是在入组时未割过包皮，而且先天性获得了病毒载体——腺病毒5的中和抗体的男性，而入组时割过包皮、没有产生腺病毒5中和抗体的，其HIV感染风险则没有明显的增加。

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目前进展最快的是痘病毒载体与蛋白疫苗的联合免疫，其曾在泰国三期临床试验显示了31%的保护率，但在非洲重复开展的第二个三期临床试验，却因无效于今年二月宣布失败。

因此，HIV疫苗的研发十分困难，犹如攀登高峰一样。

二、四类不同疫苗，都有研发

灭活和减毒活疫苗

HIV灭活疫苗和HIV减毒活疫苗

在很多传染病的预防工作中，都采用了针对病原体的灭活疫苗或减毒活疫苗来实现预防疾病感染的目的，因为此类疫苗能够模仿具有生物活性的病毒，将整个病毒颗粒呈递给免疫系统，能引起广泛的免疫影响。科学家们曾试图用同样的方法来预防HIV感染。一些试验结果亦证明：这种疫苗注入体内，可使病人血清HIV抗原转阴，减慢疾病进展速度。但有人对这种疫苗的安全性表示怀疑，担心这种疫苗引起感染，造成不良后果。有研究表明： 用一株自然减毒的猴免疫缺陷病毒（SHIV）活毒株接种猕猴可以阻止毒性SIV毒株在成年和新生猕猴中致病，但不能预防病毒感染。至今难以证实HIV灭活疫苗能否有效的诱导机体产生细胞免疫应答。许多研究人员希望通过删除对HIV的复制必不可少的基因来制备其变异缺陷株，使其在引起强烈免疫反应的同时又不会使人患上艾滋病，但还没有取得有效的研究成果。

亚单位疫苗

亚单位疫苗即重组的病毒膜蛋白单体或多肽。由一种或一种以上HIV蛋白的非传染性颗粒构成，有包装的逆转录病毒核酸序列，故安全性良好。美国Vax Gen公司研制的重组gp120蛋白疫苗是唯一已进入人体Ⅲ期临床试验的HIV-1疫苗。但该疫苗由于是单体重组蛋白，刺激产生的中和抗体谱较窄，抗 HIV-1野生株的攻击力有限。因此，为了提高该类疫苗的保护能力，需要继续研制接近天然HIV-1的重组糖蛋白以及近一步了解膜蛋白结构及免疫侵入机制。

活载体病毒蛋白疫苗

将编码病毒蛋白的基因插入其他活病毒或细胞基因组中并用之感染动物或人体，使外源基因在宿主细胞表达，可产生对基因产物及载体的免疫应答。活病毒载体包括痘苗病毒、杆状病毒和腺病毒等。研究较多的是痘病毒疫苗。痘病毒疫苗在感染宿主细胞胞浆中复制，无致癌性，此类疫苗可诱导机体产生细胞免疫和体液免疫且疫苗易于生产和保存。但对其安全性问题仍应加以关注。HIV感染导致机体免疫抑制，若载体在体内变异，威胁患者本身的生命。已报道进入Ⅱ期临床试验的金丝雀痘病毒载体疫苗被证明可产生持久的体液免疫和细胞免疫应答。因鸟类痘病毒在人的细胞中没有完整的复制周期，所以其安全性相对较好。

DNA疫苗

DNA疫苗被称为继完整病原体疫苗和基因工程重组蛋白疫苗之后的第3代疫苗，即将插入并表达目的抗原基因之质粒DNA经各种转移途径转入机体细胞，借用宿主细胞的表达加工合成抗原分子。1992年，Tang 等首先经鼠皮肤直接接种编码外源蛋白的质粒DNA，发现这种免疫方式也能使机体产生抗体应答，证实“裸”DNA可以通过抗原表达作为免疫原。裸露的质粒 DNA注入机体后，可以进入细胞并持续表达外源蛋白，从而有效地激发体液免疫和细胞免疫。它们在猕猴试验上的有效性已经得到证实，通常可以阻止SIV引起的AIDS。通过这种直接体内注射的方法，免疫用蛋白质的抗原表位以一种能被宿主受体自然识别的方式产生出来，抗原肽的呈递与自然感染相似，这一特性对于构象型抗原表位引起的保护性免疫尤为重要。这种疫苗兼有减毒活疫苗的有效性及亚单位疫苗的安全性，既像接种了活的病毒体一样可以不断表达抗原蛋白，又可方便的精选所需基因片段，激发理想的免疫应答。这种疫苗由于可以在机体细胞内表达抗原且具有较好的免疫原性，可诱导体液免疫应答和较强的细胞毒反应，同时它又可以制成多价疫苗，易于改造以适应于流行毒株，并且易于制备和保存，特别适合于发展中国家。基于以上种种优点，DNA疫苗是如今艾滋病疫苗研制的热点，且已有HIV 的DNA疫苗进入人体试验阶段。

三、中国科学家闯出一条新路径

邵一鸣说“复制型载体是活病毒，接种后将在体内繁殖一段时间，这既会持续刺激免疫系统，也是免疫系统熟悉的天然病毒攻击，从而诱导出更强和更持久的免疫反应。”这种新免疫策略有利于与HIV这种潜伏期很长（8-10年）的慢性病毒感染打持久战， 传统和常规疫苗技术只对新冠病毒这种急性病毒感染（潜伏期1-2周）才有效。

但是，一般认为复制型活载体不如非复制死载体安全，选择不好出现安全性事件。因此，从上世纪末，国际上开展过2次复制型痘病毒载体艾滋病疫苗的一期临床试验，之后便中断了。主要担心一旦病毒复活，可能给其它医药产品带来牵连而造成更大的损失，因此，放弃这一路径。

此时，邵一鸣领导的中疾控艾滋病疫苗团队已选择复制型病毒载体开展艾滋病疫苗研究一期临床试验，结果显示安全性良好。

邵一鸣说。“我们之所以选用自主知识产权的复制型痘苗病毒‘天坛株’作为艾滋病疫苗载体，就是因为在上世纪消灭天花运动中，它有着接种人数最多使用时间最长的安全应用历史。”

近些年，国际上的研究团队也逐步认识到复制型载体路线的优势，逐步开展了该路线的艾滋病疫苗研究。据国际艾滋病疫苗行动组织（IAVI）统计数据显示，截至目前，美国等其他国家的该类疫苗或完成一期、或正在进行一期。中国艾滋病毒疫苗已完成一、二期临床试验研究，在进程上居首。详细见：国产艾滋病疫苗II期临床试验启动：1500元补助招志愿者

最大的挑战是“高仿”。邵一鸣决定跳出HIV，到与之同科同属的慢病毒中寻找线索。2001年邵一鸣幸运地找到了研制出世界首个慢病毒疫苗——马传贫（EIAV）的中国农业科学院哈尔滨兽医研究所的沈荣显院士，获得了马传贫（EIAV）减毒活疫苗。

邵一鸣及沈院士团队合作研究十余年，测定了几百代细胞培养的EIAV减毒过程，标定出使高致病野毒株转换为安全有效疫苗株的关键基因突变。他们进而借助结构生物学和生物信息学技术，制作出改造HIV免疫原的“高仿”图，包括确定删除哪些糖基化位点，改造哪一段蛋白的构象结构……实现对HIV天然免疫原 “精修”。

“激发免疫动物产生的抗体，不仅能够有效中和与疫苗免疫原同类的HIV毒株，还能够中和与之不同的HIV毒株，产生广谱的免疫保护效果。”邵一鸣说。

四、有望明年启动三期临床，3年获得疫苗保护效果

“中疾控与国药中生集团合作研制的复制型病毒载体HIV疫苗生产成本会非常低，1剂不到一元钱。”邵一鸣说，目前艾滋病高发地区为发展中国家，疫苗研究在最初就必须为应用考虑，避免“贵族化”。

截至目前，疫苗已经在北京协和医院完成一期临床试验、在北京佑安医院完成了第一个二期临床试验。目前，正在北京佑安医院和浙江大学第一附属医院开展第2个二期临床试验。共计有400人参加了上述各期临床试验，高剂量组志愿者均可产生抗HIV的抗体反应，2/3的志愿者还有细胞免疫反应，没有发现一例严重不良事件，疫苗的安全性良好。

“我们提前启动了研究样本检测和初步的数据分析，明年只需按计划加入最后随访数据结果，即可揭盲完成最终数据分析。我们在提交研究报告的同时，同时提交了三期临床的申请。” 邵一鸣说，三期临床试验将回答疫苗保护率的问题，获批后启动大规模临床试验，预计3年内结束，以获得我国自主研制艾滋病疫苗免疫保护数据。

同时，由于中疾控复制型痘病毒载体疫苗与美国国立卫生研究院的复制型痘病毒载体疫苗有技术互补性，中美两国签署协议开展两国HIV疫苗的联合临床试验。目前，两国团队正在准备向国家药监局提出临床试验的申请。