Cell子刊解读！科学家如何成功“诱骗”癌细胞自杀？

近日，一项刊登在国际杂志Molecular Cell上题为“The Oncogenic Helicase ALC1 Regulates PARP Inhibitor Potency by Trapping PARP2 at DNA Breaks”的研究报告中，来自德国慕尼黑大学等机构的科学家们通过研究成功诱导了癌细胞发生死亡。文章中，研究人员识别出了对细胞DNA修复非常必要的酶类，当癌细胞中积累DNA损伤时，该酶类的缺失或会导致细胞发生死亡，对这种靶向蛋白的化学修饰或有望提供一种策略来帮助治疗特殊类型的癌症。

与大多数西方国家一样，在德国，癌症是仅次于心血管疾病的人群最常见的死因，尽管“癌症”一词涵盖了多种疾病，其病程和发病频率有很大的不同，但所有的癌症综合征都有一个共同的特点，与正常癌细胞不同，癌细胞往往会以一种不受控制的方式进行增殖。调节细胞生长和分裂的能力的缺失往往与DNA的有害突变有关，DNA是一种能决定机体细胞中分子组成进而决定其功能的遗传物质。能够诱发突变的制剂包括紫外线、X射线和γ射线、以及特殊的化学物质、毒素和活性氧自由基等。此外，遗传性的突变也会促进癌症的发生，由于诱变剂无处不在，而且突变经常会在DNA复制过程中发生，因此细胞已经进化出了多种能修复损伤DNA的多种机制。根据病变的大小和性质，细胞会激活对DNA损伤的不同反应。修复酶类也能够纠正细胞中DNA所发生的小规模缺陷，而累积性和不可逆的病变则会引发细胞凋亡的发生。

介导DNA修复的机制对细胞生存至关重要，然而，由于肿瘤细胞的分裂速度要比其它类型的细胞快，因此能激活DNA损伤的制剂通常就能用作治疗性的制剂；这种方法能够选择性地消除已经遭受相当程度DNA损伤的癌细胞。在这种特殊的情况下，功能性的DNA修复系统或许就成为了一种阻碍而不是帮助了，这或许就能够解释为何科学家们长期以来一直在寻找修复通路网络中的薄弱点，从而作为治疗癌症的药物靶点。

刺激癌细胞进行自杀

其中一个靶点是一类称之为PARPs的酶类，其中18种酶类已经在人类机体中被发现，PARP1和PARP2是DNA修复酶，研究人员对其作用模式已经研究了50年，特别是从2005年以来，PARPs作为癌症背景下的潜在药物靶点得到了深入研究。PARP抑制剂在治疗乳腺癌和卵巢癌上特别有用。在很多情况下，这些癌症缺乏BRCA1和BRCA2基因，这两种基因所编码的蛋白主要参与了DNA单链断裂的修复过程中，这些基因的缺失会失活特殊的通路，从而就破事肿瘤细胞利用一种可替换的机制，而PARP酶就是其中的关键组分，这种对PARP的依赖性使得其对影响这些酶类功能药物变得非常易感。

尽管PARP抑制剂在临床上比较有效，但其并非没有副作用，部分原因是因为其干扰了PARP酶类的功能（除了DNA修复外），因此，其似乎并不适合用于所有患者。

癌症疗法的新型靶点

研究者Ladurner及其同事希望能够通过改变这种状况来寻找其它攻击靶点，这项最新研究中，研究人员还着手回答了另外两个问题，即除了PARPs外，DNA损伤修复是否还需要其它因子，这其中是否存在特殊的因子能作为开发治疗性药物的潜在靶点？Ladurner说道，PARP1和PARP2的作用就像一个小喇叭，一旦其与受损的DNA结合，其就会发出强烈的DNA损伤信号来促进修复反应的发生，其并不直接参与DNA修复功能的执行。这或许就是另外一种名为ALC1酶发挥作用的地方了，因为ALC1能特异性地对PARPs发出的信号产生反应。为了确定ALC1的精确功能，研究人员使用遗传方法开发出了缺少功能性ALC1蛋白的细胞，对这些细胞进行深入分析后，研究者发现，缺失ALC1后，PARP酶依旧能与DNA的损伤位点结合。

研究者指出，有意思的是，这种“诱捕”效果与PARP1和PARP2的抑制剂所产生的效果相当，但目前PARP抑制剂被用来阻断PARPs所产生的信号，而ALC1的失活则会促进DNA修复机器本身失活，这种新方法能够提供一种更直接的方法来抑制这种修复通路，并且会诱发肿瘤细胞死亡，同时还并不干扰其它PARPs的功能，的确，ALC1功能的缺失会增强PARP1和PARP2抑制剂的作用效果。

最后研究者Ladurner说道，我们希望后期能通过更为深入的研究将实验室的研究结果转化成为新的疗法，目前我们的研究团队已经识别出了候选药物来抑制肿瘤中诸如ALC1等靶点，后期有望在人类机体中开展相关临床试验。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Charlotte Blessing，Imke Karlijn Mandemaker，Claudia Gonzalez-Leal， et al. The Oncogenic Helicase ALC1 Regulates PARP Inhibitor Potency by Trapping PARP2 at DNA Breaks，Molecular Cell (2020). DOI：10.1016/j.molcel.2020.10.009

【2】Coaxing cancer cells to commit suicide

by Ludwig Maximilian University of Munich