​女性家族性遗传乳腺癌该何去何从？五位专家答疑解惑

女性健康是全球关注的一个重要话题，其中就包括女性肿瘤。近日，第六届天津乳腺癌多学科综合诊疗国际论坛暨首届女性家族性肿瘤高峰论坛在津召开，邀请了百余名国内权威专家，分析了乳腺癌基础研究及临床研究中面临的重点问题，以及诸如遗传性卵巢癌等女性相关肿瘤的诊治问题。

会议期间，来自天津医科大学肿瘤医院的史业辉教授主持了一场关于家族遗传性乳腺癌的圆桌会议，探讨了当前家族遗传性乳腺癌患者的治疗方式及相关问题。南昌市第三医院乳腺肿瘤内科的陈文艳教授、中国医科大学附属第一医院乳腺外科的陈波教授、河南省人民医院乳腺外科的刘慧教授、西安交通大学第一医院肿瘤内科的杨瑾教授参加了本次会议。

携带遗传性易感基因并非保乳手术禁忌

史业辉教授：对于家族遗传性乳腺癌，特别基因变异类的乳腺癌患者，您对于他们的家族成员以及本人的乳腺癌筛查建议是什么？

陈波教授：乳腺癌具有一定的家族遗传性，乳腺癌遗传易感基因BRCA1和BRCA2是大家比较关注的两个基因。门诊上，总有一些患者或者患者家属忧心忡忡地问：我的亲属得了乳腺癌，我将来会不会也得乳腺癌？

目前已经有相关指南指导医生来管理这部分人群，中华医学会乳腺外科学组也将颁布关于家族遗传性乳腺癌高危人群筛查和治疗的指南。期待指南能更好地指导临床医生工作，让临床医生知道哪些患者需要做BRCA基因检测、BRCA基因突变阳性患者如何诊治等等。

史业辉教授：对于有遗传背景的患者，其手术术式与其他乳腺癌患者有何不同？

刘慧教授：原则上来讲两种乳腺癌的手术差异不大，但在临床做决策的时候，对于真正携带BRCA1或BRCA2基因突变的患者，会有一些顾虑。当患者携带这种基因突变的时候，未来其对侧乳腺的患癌风险以及保乳后同侧乳腺的患癌风险是增加的，因此，在治疗方式的选择上，要考虑好保乳手术后的“第二对策”，以及乳房是否要做预防性切除。

目前，中国的临床实践面临的问题是，尽管有些人被检测出携带遗传性易感基因，但我们无法完全准确地预估其乳腺癌或卵巢癌的发生风险究竟有多大，这也是目前我国没有对预防性器官切除做出明确推荐的理由。保乳的问题也是如此，携带遗传性易感基因并不是保乳手术的禁忌。

因此，对于遇到携带遗传性易感基因的患者，建议医生先跟患者进行深度沟通。经过影像评估后，若患者符合保乳指征，建议采用保乳术式，但一定要充分评估复发风险。

围手术期治疗还需根据具体情况而定

史业辉教授：对于携带遗传易感基因的患者，您会倾向于围手术期铂类治疗吗？

杨瑾教授：在晚期HER2阴性乳腺癌中，TNT临床研究显示，铂类治疗要优于单纯多西紫杉醇。无论缓解率还是无进展生存期（PFS）都有一定程度的提高。

在三阴性乳腺癌的新辅助治疗中，没有检测BRCA基因突变前，就有铂类治疗的探索，包括在既往蒽环和紫三醇的基础上再加入铂类。相关研究显示，其有效率有一定程度的提高，特别是病理学完全缓解（pCR）率，同时也带来了无事件生存（EFS）率的改善。但是不同的临床研究，其结果并不完全一致。对于早期患者，PARP抑制剂和铂类和新辅助治疗中间联合、单药或者是否能够替代铂类，目前还没有依据。

在新辅助治疗中，对于胚系BRCA1基因突变也有一些探索性的临床研究，比如奥拉帕利在胚系突变人群中，其pCR率可以高达54%。但这都是小样本的临床研究，还需要更多III期随机对照研究。对于局部晚期三阴性乳腺癌，要采用标准的蒽环和紫杉类为基础的治疗方案。

PARP抑制剂为BRCA突变乳腺癌患者带来更多选择

史业辉教授：对于有遗传背景的晚期乳腺癌的解救治疗，近期有哪些进展？

陈文燕教授：在临床上，对于遗传性乳腺癌复发转移的患者，医生更关注患者是否携带BRCA突变基因，目前这类患者没有特别有效的治疗手段。是否要在治疗方案当中引入铂类药物、PARP抑制剂等新药，目前只能从一些从临床研究中得到信息。

我在临床中还没有遇到携带BRCA基因突变的三阴性乳腺癌患者，这也可能是我们送检患者数比较少的原因。目前基因检测并没有纳入医保，费用比较昂贵，这在一定程度上制约了大部分患者进行基因检测。如果遇到这样的患者，我本人可能会考虑传统的铂类进行治疗。

史业辉教授：PARP抑制剂在有遗传背景的晚期三阴性乳腺癌中，您的经验如何？

杨瑾教授：我的一个患者罹患家族性遗传乳腺癌，她在术后辅助治疗中疾病快速进展，一线使用GP方案后，依然快速进展。该患者携带BRCA1突变基因，使用奥拉帕利后约两个月，可以看到胸腔积液迅速缩退和缓解。她属于既往经铂类治疗有效，但是疾病再次进展的患者。

该患者也印证了OPINION研究的数据。OPINION研究数据提示，对于二线及以上治疗的患者，使用奥拉帕利可以取得40%以上的客观缓解率，且PFS达到7个月之多。这表明，对于一些经常规治疗进展的三阴性乳腺癌患者，PARP抑制剂能够在一定程度为医生提供更多的选择。

相比于卵巢癌，乳腺癌的愈后是比较好的，因此乳腺癌专家对PARP抑制剂的关注度相对较低。今年ASCO会议上，TBCRC048临床研究对不携带胚系但携带体系BRCA1/2基因突变（组织活检或cfDNA监测）的患者进行探索，结果显示，在体细胞BRCA1和BRCA2基因突变阳性的人群中，奥拉帕利的有效率可以达到50%。

对于BRCA突变以外的人群（PALB2的胚系突变），奥拉帕利的有效率可以高达82%，疾病的控制率100%，这些患者有75%都是激素受体阳性。

SWOG S1416研究比较了胚系BRCA阳性、BRCA样和非BRCA样3组转移性乳腺癌使用顺铂联合PARP抑制剂维拉帕利对比顺铂联合安慰剂的疗效。对于HRD通路的其他基因的变异，同样也会导致基因修复障碍，这些以往认为是BRCA野生型的患者，是否也会从PARP抑制剂和铂类中获益，尚未被证实。该研究将入组患者通过基因检测的方式分为三类。有胚系突变的患者，维拉帕利联合顺铂组较顺铂单药组，PFS获益显著提高。在BRCA样组，维拉帕利联合顺铂组的PFS和OS也有改善。但非BRCA样组的患者未显示出PFS的获益。

预防性双乳切除要慎重，风险评估有必要

史业辉教授：对于携带遗传易感基因的人群，各方专家如何看待预防性双乳切除？

陈文燕教授：对于恶性肿瘤来说，它不仅仅是基因突变的问题，还伴随着很多原因，比如生活方式、辐射等等，我认为如果仅仅依据BRCA基因突变进行预防性双侧乳房是不合适的。

陈波教授：针对这个问题，我们应该审慎对待，如果患者明确BRCA1突变，有家族史，且患者过度焦虑，可以慎重地考虑是否进行预防性双乳切除。乳腺癌突变率较低，当前的基因检测结果可靠度并不高，这种情况下我们一定要谨慎对待。

刘慧教授：对于携带遗传易感基因的健康女性，预防性双乳切除应采取非常谨慎的态度，即使已经明确BRCA基因突变，其未来患乳腺癌的风险还是要评估的。如果不能完全评估患乳腺癌的风险，就建议患者进行双乳切除，是不负责任的行为。但如果一个家族中，已经有很多女性罹患乳腺癌，而这个女性又非常焦虑，基于她个人要求，可以探讨预防性双乳切除的可能性。

杨瑾教授：首先我个人认为检测对于家族遗传性乳腺癌的患者是非常必要的。有一些前瞻性的回顾性研究显示，如果患者是携带BRCA1或者BRCA2突变的话，预防性切除其实并不能改善患者的OS，这也是没有在指南中推荐BRCA1或BRCA2基因突变患者进行预防性切除的一个原因。

但研究也显示，当告知患者足够的数据时，大概80%的患者会考虑改变原来肿瘤治疗的手术术式。有一些患者比较激进，强烈要求做对侧乳房切除术，但每个患者的自身病理特征、复发风险以及家庭等各方面的因素都不同，需要综合考量，应该在一定程度上尊重患者的意愿。医生所能提供的更多是一些客观数据。