Science子刊：大多数阿尔茨海默病患者的神经元存在内体功能缺陷

早在阿尔茨海默病（AD）患者出现最初症状的几十年前，大脑的神经元就开始分泌tau蛋白，这是已知在这种疾病的过程中最先发生的变化之一。高水平的分泌形式的tau已知是最可靠的预测谁将最终患上AD的标志物，它可以在脊髓液中检测到，近期报道它也可以在血液中检测到。但关于tau的一个关键问题仍未得到解答：为什么AD患者的神经元会分泌tau？

美国哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科学院神经学教授、哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心主任Scott Small博士说，“鉴于tau分泌是AD最早发生的事件之一，弄清楚为什么会发生这种情况，可以告诉我们这种疾病的致病机制，这对开发治疗方法至关重要。换句话说，如果说tau是烟雾，那么火是什么呢？”

神经元的“中央车站”在AD中普遍存在缺陷

在一项新的研究中，Small实验室发现，在许多AD患者中，tau的分泌来源于大脑神经元内部的微小功能失常的区室，这说明这些功能失常的区室通常与AD的出现有关。相关研究结果发表在2020年11月25日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Tau and other proteins found in Alzheimer’s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans”。

这些称为内体（endosome）的微小区室，起着“中央车站”的作用，在整个细胞内输送蛋白。这项新的研究提供了证据表明在参与研究的大约70%的患者中，包括那些只显示出AD的最初迹象的患者中，内体运输受到破坏。

这些结果提供了第一个直接证据表明内体运输中断---Small、哥伦比亚大学神经学主席Richard Mayeux医学博士和其他人之前已将它确定为AD的根源之一---在AD患者中普遍存在缺陷。

论文共同第一作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科学院神经科学助理教授Sabrina Simoes博士说，“毫无疑问，内体功能障碍是AD的一个组成部分，但只是它涉及的频率如何一直是未知的。我们的研究表明，如果逆转内体功能障碍的药物可以减缓AD，那么这些药物可能帮助很大一部分患者。”

此外，这些研究结果和新的生物标志物工具可用于调查哪些诱发基因或合并疾病，如肥胖和糖尿病，破坏内体运输并提高患上AD的风险。

这项研究发现了什么

这些研究人员正在寻找内体运输功能障碍的生物标志物，以确定它在AD患者中的存在。他们利用具有相同内体运输的小鼠，对它们的脊髓液中不同于正常小鼠的蛋白进行搜索。有三种蛋白脱颖而出：两种是已知的由内体分泌的裂解蛋白：n-APLP1和n-CHL1，第三种是tau。

这项研究随后检查了人们的脊髓液。首先，这些研究人员开发了n-APLP1和n-CHL1的新型生物标志物。鉴于有了这两种蛋白作为准确的新型生物标志物，再加上已建立的tau的生物标志物（目前用于诊断患者的生物标志物），他们检查了它们在健康人中的关系。他们发现这三种蛋白之间的关系非常紧密，这表明tau通常是从内体途径分泌的。

这些研究人员随后在AD患者中寻找这三种蛋白，发现在约70%的患者的脊髓液中，这三种蛋白都异常升高，即使是那些处于这种疾病的早期“前驱”阶段的患者也是如此。

能否通过恢复内体运输来减缓AD？

这项研究确定了三种新的指示内体运输中断的生物标志物，通过识别内体功能失常的患者，并测量候选药物恢复内体运作的能力，它们可用于加速针对AD的药物发现和临床试验。

这些研究人员正在努力寻找改善内体运输和减缓AD的方法。几年前，他们在培养皿中的神经元中发现了这样的化合物，如今正试图将这些化合物开发成治疗剂。他们还在开发基因疗法，以校正大脑中的内体运输中断。他们正在测试这些疗法，以观察它们是否能改善AD动物模型中的内体运输功能。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Sabrina Simoes et al. Tau and other proteins found in Alzheimer’s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans. Science Translational Medicine， 2020， doi：10.1126/scitranslmed.aba6334.

2.Central trafficking compartment in neurons malfunctions in majority of Alzheimer's patients

https：//medicalxpress.com/news/2020-11-central-trafficking-compartment-neurons-malfunctions.html