类风湿关节炎，真的要分2个亚型了吗？

2020年9月22号"PLOS Medicine"发表了一项长达25年的类风湿关节炎（RA）纵向队列研究。研究认为，抗体阴性/阳性RA可能是截然不同的疾病，应该分为两种亚型。

在过去的25年里，研究人员跟踪了1285名RA患者。每年收集患者的症状、治疗方法、自身抗体状况、残疾和死亡率的数据。根据是否存在抗瓜氨酸蛋白抗体（抗CCP抗体）和类风湿因子（RF）分为抗体阴性/阳性两组。共有823例患者自身抗体阳性，462例自身抗体阴性。规范治疗后，随着时间的推移，两组疾病活动明显减少。

2006年至2010年以后，靶向治疗策略变得普遍，因此持续无改善病情抗风湿药物（DMARDs）缓解率（简称SDFR，停用DMARDs后持续无临床滑膜炎）明显增加。采用靶向治疗后，自身抗体阳性RA的SDFR率增加，但自身抗体阴性RA的SDFR率没有增加。虽然两类患者的疾病活动性都有所改善，但长期预后（永久停止药物治疗的可能性、死亡率和功能性残疾）只在具有自身抗体的RA患者中得到改善。

两种RA对过去几十年来治疗策略的改进存在截然不同的反应表明，是否存在自身抗体，其潜在发病机理不同，长期预后也截然不同。

RA和无自身抗体的RA属于两种不同的疾病的说法并不是第一次提出，早在多项有价值的研究中论证。2011年，发表在Nature Review的一篇文章"Are ACPA-Positive and ACPA-negative RA the same disease？"表明，抗CCP抗体阳性和抗CCP抗体阴性的RA存在不同的病理生理学机制，因此，应该将它们视为两种独立的疾病。

更早之前，英国的一项多中心研究也表明了抗CCP抗体阳性/阴性的RA患者对生物制剂肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）的疗效不同。研究一共入组了642例接受TNFi治疗的RA（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗）患者，随访时间6个月。研究表明，抗CCP抗体阳性的患者比阴性的患者DAS28的改善明显减少。这意味着，TNFi可能对抗CCP抗体阴性的RA疗效更好。

在美国的临床实践的一项真实世界研究中，研究者曾使用阿巴西普和TNFi（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗，N=2835）治疗RA，评估其疗效，并开始治疗后6个月（±3个月）进行随访，并在开始或之前测量抗CCP抗体。

研究发现，阿巴西普的治疗反应率因抗CCP抗体的存在升高，而TNFi无此现象。抗CCP抗体阳性与阿巴西普应答更佳有关，而TNFi对此不敏感。

总的来说，自身抗体阳性和自身抗体阴性的RA患者病理生理学机制不同，其对治疗反应、治疗效果与长期预后等方面均不同。或许现在是时候将RA正式分为Ⅰ型（有自身抗体）和Ⅱ型（无自身抗体），以对RA进行分层治疗。

鲍春德教授点评

“PLOS Medicine”这篇文章对1000多例RA患者，进行25年的临床随访，旨在通过分析血清阳性RA（RF和或ACPA阳性）和血清阴性RA（RF和ACPA均阴性）对DMARDs（传统及靶向药物)的反应、临床预后是否有差别，从而提出建议将RA分为两种亚型，即I型（抗体阳性），II型（抗体阴性）。我们认为，对某种疾病进行亚型分类应基于病因、发病机理、临床表现、治疗及转归等。本文仅根据单中心的、非随机对照试验（RCT）的研究数据，且仅以RF及抗CCP抗体阳性与否为依据是不严谨的，也是缺乏足够科学依据的。

同时有几个问题在这篇文章里没有完全说明：

1）临床上血清阴性RA预后总体较好，重点在于早期诊断和早期治疗。该文章的结论中对两群患者长期预后（永久停止药物治疗的可能性、死亡率和功能性残疾）的分析发现：只在具有自身抗体的RA患者中得到改善，似乎也与平时的临床观察不符合。且该研究没有将影像学转归作为疾病的终点来进行观察是重要的缺陷.

2）除了RF、ACPA是否存在其他RA相关的自身抗体？血清阴性RA是真的没有任何自身抗体吗？很多研究已经发现其他的可能参与RA发病的抗体，比如抗RA33抗体、角蛋白抗体（AKA）、抗核周因子（APF）、抗胶原抗体，说明患者体内仍存在自身免疫现象，需要更多的数据来证明。

3）在这个队列里如此高比例的血清阴性RA患者（约三分之一），似乎与其发病率不相符。

因此，我们认为就现有的证据将RA分为两种亚型是不恰当的，需进行更深入的研究。

参考文献：

[1]Matthijssen XME，Niemantsverdriet E，Huizinga TWJ，et al.Enhanced treatment strategies and distinct disease outcomes among autoantibody-positive and -negative rheumatoid arthritis patients over 25 years： A longitudinal cohort study in the Netherlands.PLoS Med.2020 Sep;17(9)：e1003296.

[2]Daha NA，Toes RE.  Rheumatoid arthritis： Are ACPA-positive and ACPA-negative RA the same disease？.Nat Rev Rheumatol.2011 Apr;74(4).

[3]Potter C，Hyrich KL，Tracey A，et al.Association of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide positivity， but not carriage of shared epitope or PTPN22 susceptibility variants， with anti-tumour necrosis factor response in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis. 2011 Aug; 70(8)：1519.

[4]Harrold LR，Litman HJ，Connolly SE，et al.Effect of Anticitrullinated Protein Antibody Status on Response to Abatacept or Antitumor Necrosis Factor-α Therapy in Patients with Rheumatoid Arthritis：A US National Observational Study.J Rheumatol. 2018 01；45(1)：32-39.