《柳叶刀》最新研究，能洗脱非布司他的“黑框警告”吗？

非布司他和别嘌醇都是痛风、高尿酸血症患者降尿酸治疗最为广泛应用的药物。在临床上，非布司他降尿酸疗效表现优异，尤其适用于难治性或不耐受别嘌醇的患者以及慢性肾功能不全患者。但其在早期临床试验中的潜在心血管风险始终“如鲠在喉”，一定程度上限制了非布司他的应用。

11月9日，FAST研究，一项比较非布司他和别嘌醇长期心血管安全性的大型跨国试验结果正式在《柳叶刀》发表。研究结果表明，非布司他在主要心血管结局方面不劣于别嘌醇，长期服药也与死亡或严重不良事件的风险增加无关。这或许提示我们“应重新考虑并修改，避免在合并心血管疾病的痛风患者中使用非布司他的监管建议”。

01 CARES研究重“锤”之下 非布司他遭FDA黑框警告

2009年，非布司他在美国获批上市，是继全球第一代抗痛风药别嘌醇上市40年后，首个批准用于痛风及高尿酸治疗的药物。

2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）警告了非布司他的心血管和全因死亡风险，同时加拿大卫生部也警示了其会增加心血管死亡风险。

FDA指出，应在药品说明书上增加非布司他用于治疗痛风会增加死亡风险的黑框警告，将非布司他的应用限制在经其他治疗无效或别嘌醇治疗后有严重不良反应的患者，并指出在服用非布司他出现胸痛、呼吸急促、心跳加快或心律不齐、单侧麻木或无力、说话困难、突发剧烈头痛等症状时，应立即寻求紧急医疗处理；同时，FDA也提醒医务人员，非布司他仅用于别嘌醇治疗失败或不耐受的患者，应告知患者注意其心血管风险。

FDA的这一措施很大程度是源于CARES研究的发表，即合并心血管疾病的痛风患者使用非布司他和别嘌醇心血管安全性（Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Comorbidities）研究。

该研究于2018年3月正式在线发表，总共纳入6190例合并心血管疾病的痛风患者，随机分为2组，分别予以非布司他或别嘌醇治疗。主要的临床终点指标是心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或伴不稳定型心绞痛所致紧急血运重建，次要终点指标包括主要心血管事件和全因死亡率等。

研究结果显示，对于合并心血管疾病的痛风患者，非布司他组心血管事件总发生率与别嘌醇组相当（RR＝1.03，95%CI：0.87～1.23，P＝0.66），但全因死亡风险（RR＝1.22，95%CI：1.01～1.47，P＝0.04）和心血管死亡风险（RR＝1.34，95%CI：1.03～1.73，P＝0.03）显著高于别嘌醇组；而对于疗效的评估结果显示，应用非布司他治疗患者更容易达到降尿酸目标值。

在心血管死亡的亚组分析中，非布司他组使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗患者心血管事件死亡率为13.1%（112/856），别嘌醇组为10.5%（95/908），非布司他组中合并使用NSAIDs患者的心血管事件死亡率更高（RR＝2.17，95%CI：1.28～3.68，P＝0.032）。非布司他组未使用低剂量阿司匹林患者的心血管事件死亡率较高，提示低剂量阿司匹林可能对非布司他心血管事件有防护作用。

上述CARES研究结论以及美国FDA针对该研究的讨论和应对措施，提示在非布司他的临床应用中，需要警惕其心血管风险，处方前需要充分评估患者是否有基础心血管疾病。

02 《柳叶刀》最新研究 或为非布司他“平反”？

源于欧洲药品管理局（EMA）对于非布司他安全性再评估的建议，一项前瞻性、随机、开放标签的双盲试验（FAST研究）在欧洲多国开展。2011年-2018年期间，共纳入6128例已接受别嘌醇治疗、至少有一项额外的心血管危险因素且≥60岁的痛风患者。其中85.3%为男性，33.4%此前患有心血管疾病，既往服用别嘌醇的中位时间为6年。

受试者被1：1地随机分组接受别嘌醇（3065例，剂量在100mg-300mg）或非布司他（3063例，起始剂量80mg/天，2.5%患者因尿酸达标需要增至120mg/天）。截至2019年12月31日，所有患者中位随访时间为1324天。

在研究的主要终点上，非布司他和别嘌醇两组患者发生因非致死性心梗或急性冠状动脉综合征而住院、非致死性中风或心血管死亡的数量分别为172例（1.72例事件/每100患者年）和241例（2.05例事件/每100患者年），非布司他组发生上述心血管事件风险低15%，不劣于别嘌醇组。

在既往患有心梗、中风或急性冠状动脉综合征的痛风患者亚组中，非布司他也并未增加不良心血管事件的风险；此外，非布司他组和别嘌醇组分别有222例（7.2%）和263例（8.6%）患者死亡。结合FAST研究的多项数据可知，暂未观察到非布司他任何增加死亡的信号。

在尿酸水平控制上，比起别嘌醇组，非布司他组患者的尿酸水平下降幅度显著；此外，非布司他组患者痛风发作频率更低，至少有过1次痛风发作的患者为1017例患者（17.95次发作/每100患者年）和1044例患者（19.85次发作/每100患者年）（非布司他组 VS 别嘌醇组）。

因此，研究人员直言，这或许提示我们“应重新考虑并修改，避免在合并心血管疾病的痛风患者中使用非布司他的监管建议”。

03 两大研究battle 非布司他心血管安全性到底如何？

《柳叶刀》同期发表的评论文章中有学者指出，此次FAST研究所使用的非布司他剂量比CARES试验更高，但仍没有证据表明非布司他增加心血管事件风险。这两个研究互相印证的结论，非常有临床指导意义。

而在次要终点上，CARES研究中所观察到的心血管死亡和全因死亡风险增加，在FAST研究中并未观察到。

一是考虑到CARES研究中有45%的患者后期失访，实际上并不能很好地在更长的时间窗里来评估死亡风险，但FAST研究的随访质量非常高；

二是CARES研究和FAST研究中的患者基线情况并不一致：CARES研究纳入的患者痛风更严重，高尿酸水平对于心血管风险也有重要影响；此外，CARES研究所有患者都有心血管疾病史，而FAST研究患者整体健康状况更好，因此也可能是对于已经合并严重心血管疾病的痛风患者，很难在研究中进一步观察到非布司他带来的额外心血管事件风险。

此外，这两项研究存在一定局限性，比如它们都主要纳入了白人、男性患者，试验结果不能完全类推到其他人群（特别是亚洲人群）。同时值得注意的是，这两项试验均未包括安慰剂组，因此无法评估降低尿酸带来的潜在心血管风险/获益。

综上所述，对于非布司他在中国应用的心血管安全性来说，我们需要进行更多的临床研究综合分析，尤其是对于亚洲最好是中国人群的研究。相比于别嘌醇，非布司他在肾功能不全的痛风患者中更有优势，并且药疹的发生概率很小（亚洲人群则无需HLA-B*5801基因检测）。

所以，目前国内风湿免疫科医师针对痛风、高尿酸血症患者在考虑进行非布司他降尿酸治疗时，应权衡风险与获益，依据患者的具体情况判断，客观地评价药物的临床使用意义。

郭强 教授

痛风俨然已成为现代社会常见风湿病之一，大部分患者需要在缓解期维持服用降尿酸药物。非布司他通过抑制辛氨酸氧化酶减少尿酸合成，疗效比别嘌醇强，适用范围比别嘌醇广，成为降尿酸不错的选择，但心血管风险限制了其临床应用。

为明确评价非布司他的心血管风险，北美和欧洲几乎同时做了大样本随机对照临床试验——CARES、FAST研究，但得出的结果并不一致。究竟以哪个为准，哪个更可信？

诚如上文分析，入组标准所圈定的研究对象、试验设计的药物用量、研究随访的脱失率差异都是明显可导致这两项RCT研究结果不一致的原因。需要补充指出的是地域差异也是常见造成偏倚的因素——两项研究一致显示非布司他心血管事件发生率与别嘌醇相当，但非布司他的全因死亡、心血管死亡风险仅在CARES研究中被观察到，而这两个指标很容易受饮食与生活习惯影响。

考虑到FAST研究所认定的心血管危险因素较CARES研究宽松，由此认定所有合并心血管疾病的痛风患者可以放心选择非布司他还为时过早。需要特别注意的是，这两项RCT研究均未设置安慰剂组，因而无法评估抑制尿酸合成药带来的心血管潜在风险/获益。

此外，在我国受到关注的药物迟发性皮肤变态反应，并没有在这两项长期的大样本RCT研究中被观察到存在差异，这或许提示人种也是药物不良反应的影响因素。因此，若要评价非布司他应用于中国患者的心血管安全性，必须在国内启动相关研究。