2020年Q4十余款新药有望获批上市

美国著名医疗健康资讯网站Xconomy近日发表文章指出，预计在年底前，将有一批新产品获得监管批准进入市场，包括赛诺菲、辉瑞、百时美施贵宝的新药项目，这些药物上市后，将开辟新的商业领域或动摇各自的治疗领域。以下是文章盘点的《2020年第四季度最值得关注的12个新药监管审批》。

其中一个药物Inmazeb已提前于10月15日获得美国FDA批准，该药是再生元开发的一款3抗鸡尾酒疗法，是美国批准上市的第一款埃博拉治疗药物，具体适应症为：用于治疗由扎伊尔型埃博拉病毒引起的感染，该药可用于成人和儿童感染者，包括感染检测呈阳性母亲的新生儿。Inmazeb由再生元利用其专有的VelociSuite？快速反应技术开发，该技术目前正被应用于开发针对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的新型双抗鸡尾酒疗法REGN-COV2。

其余11款药物的介绍如下：

1. SPN-812

适应症：注意缺陷多动障碍（ADHD）

PDUFA日期：11月8日——首次审查

SPN-812由Supernus制药公司开发，这是一款维洛沙秦盐酸盐（viloxazine hydrochloride），是治疗儿童和青少年ADHD的新型非刺激疗法。5-羟色胺-去甲肾上腺素调节剂（SNMA）能抑制去甲肾上腺素能再摄取转运体，在欧洲已被批准用于治疗抑郁症多年。

如果获得FDA批准，SPN-812将成为十年来首个治疗ADHD的新疗法。美国有近610万儿童和青少年ADHD患者，迫切需要一种非管制的、与现有疗法作用机制不同的治疗方法。

SPN-812新药申请（NDA）基于一个临床开发项目的数据，该项目包括4个III期试验，研究了6-17岁的儿童患者群体。4个关键临床试验显示，早在第1周，ADHD-RS-5总分就有所下降，并一直持续到临床研究结束，同时多动/冲动和注意力不集中的子量表也有所改善。SPN-812具有可接受的安全性，不良事件发生率低，停药率低。

美国FDA已将处方药用户收费法案（PDUFA）的目标行动日期定为2020年11月8日。由于这一天正好是一个周末，因此FDA的决定预计将在周五前做出。

2. sutimlimab (BIVV009)

适应症：冷凝集素病（自身免疫性溶血性贫血）

PDUFA日期：11月13日——首次审查

sutimlimab由赛诺菲开发，治疗原发性冷凝集素病（CAD）成人患者溶血的生物制品许可申请（BLA）正在接受美国FDA的优先审查。sutimlimab是一种单克隆抗体，可通过选择性抑制免疫系统经典补体途径中的补体C1s，靶向CAD溶血的内在病因。

如果获批，sutimlimab将成为第一个也是唯一一个治疗CAD溶血的药物。在全球范围内，CAD的发病率约为百万分之十六，在美国、欧洲、日本估计有1.2万例，仅在美国就有约5000例CAD患者。此前，sutimlimab已被授予治疗CAD的孤儿药资格和突破性药物资格。

sutimlimab BLA的提交，基于在原发性CAD患者中开展的一项开放标签单臂关键III期CARDINAL临床试验数据的支持。在该试验中，sutimlimab达到了主要复合疗效终点：54%的患者血红蛋白水平较基线增加≥2g/dL、62%的患者在第26周时血红蛋白水平正常化（≥12g/dL）、71%的患者在第5-26周期间没有输血。此外，试验表明，sutimlimab也达到了次要终点：显示疾病过程关键指标的改善，包括血红蛋白的改善、胆红素的正常化、慢性病治疗功能评估（FACIT）疲劳评分的改善。

3. margetuximab

适应症：乳腺癌

PDUFA日期：12月18日——首次审查

margetuximab由MacroGenics公司开发，这是一款靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的Fc结构域优化的免疫增强单抗，已被FDA授予快速通道资格，用于治疗先前接受过抗HER2靶向疗法的转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者。

如果获得批准，margetuximab将为HER2阳性转移性乳腺癌患者群体提供一种替代治疗方案，尽管该药可能面临来自最近批准的2款乳腺癌药物的激烈竞争，包括阿斯利康/第一三共的抗体偶联药物Enhertu（trastuzumab deruxtecan）和西雅图遗传学公司（已更名为Seagen）的靶向药物Tukysa（tucatinib）。

margetuximab BLA得到了关键III期SOPHIA研究结果的支持。该研究得到了主要终点：与曲妥珠单抗（一种HER2靶向单抗）+化疗相比，margetuximab+化疗显着延长了无进展生存期（中位PFS：5.8个月 vs 4.9个月；HR=0.76），并且具有可比的安全性和耐受性。

Biomedtracker分析师表示，虽然margetuximab在第二次中期分析中未能显着改善总生存期（OS），但OS在意向治疗人群中的趋势是令人鼓舞的，尤其是在CD16A 158F等位基因人群中。先前发布的数据显示，相对于曲妥珠单抗的PFS优势，将足以支持批准margetuximab与化疗联合使用的BLA。

4. lisocabtagene maraleucel

（liso-cel）

适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

PDUFA日期：11月16日——首次审查

liso-cel由百时美施贵宝（BMS）开发，可能在11月中旬获得美国FDA批准，预计将以商品名Breyanzi上市销售，该药将与吉利德科学的Yescarta和诺华的Kymriah展开竞争。liso-cel是一种自体、CD19导向、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例（1：1）组成。

liso-cel是BMS于2019年通过740亿美元收购新基获得，目前正在美国、欧盟、日本接受监管审查，用于三线或多线治疗复发或难治性DLBCL。由于BMS向FDA提交了额外信息，这被认为是对BLA的一项重大修改，因此其美国审查被推迟，新的PDUFA目标行动日期为11月16日。

liso-cel不同于竞争对手产品的是：分别制备纯化的CD4+和CD8+细胞，然后以相同的目标剂量顺序输注。尽管这使生产复杂化，但被认为可以减少产品的可变性并提高安全性，从而允许在门诊部使用。

liso-cel BLA，得到了TRANSCEND临床试验数据的支持。该试验在269例复发/难治性大B细胞淋巴瘤（包括DLBCL）患者中开展，在疗效可评估人群中，liso-cel治疗的总缓解率（ORR）为73%、完全缓解率（CR）为53%。这些结果与Yescarta的ZUMA-1试验、Kymriah的JULIET试验的数据相比要好，后者的CR率分别为51%和32%。研究中，liso-cel治疗的患者只有6例（2%）出现3/4级细胞因子释放综合征（CRS），而Yescarta和Kymriah分别为13%和23%。

5. Eysuvis

适应症：干眼症

PDUFA日期：10月30日——第二次审查

Eysuvis由Kala制药公司开发，该药是一种依碳氯替泼诺（loteprednol etabonate）眼用溶液，用于对干眼症的症状和体征进行短期治疗，但在2019年8月收到了FDA的完整回应函（CRL）。

目前，Eysuvis被定位为干眼症的短期治疗而不是维持治疗。由于诺华的Xiidra（lifitegrast）和艾尔建的Restasis（环孢霉素眼用乳剂）都被用作长期治疗，这将使Eysuvis在这一竞争性适应症范围内具有独特的差异化。

CRL指出，需要额外临床试验的疗效数据来支持重新提交，这导致了3期试验，以补充先前完成的2期试验和前2个3期疗效和安全性试验（STRIDE 1，STRIDE 2）。Kala在4月重新提交了申请和STRIDE 3试验数据，PDUFA目标行动日期为10月30日。这项研究满足了2个主要症状终点，显示在总体ITT人群和预先指定的ITT患者亚组中，眼部不适的严重程度都有显着改善。

6. Zokinvy

适应症：早衰症

PDUFA日期：11月20日——首次审查

Zokinvy由Eiger开发，目前正在接受FDA的优先审查，用于治疗早衰症（Progeria，又称：哈金森-吉尔福德早衰综合征，HGPS）和早衰样核纤层蛋白病（Progeroid Laminopathies）。

如果获得批准，Zokinvy将成为全球第一个治疗早衰症的药物。去年12月，Eiger启动Zokinvy NDA滚动提交，并于今年3月完成。之前，Zokinvy已被FDA授予治疗早衰症和早衰样核纤层蛋白病的孤儿药资格（ODD）、突破性药物资格（BTD）和罕见儿科疾病资格（RPDD）。

来自ProLon1和ProLon2试验的结果发表在2018年4月的《美国医学会杂志》（JAMA）上，该试验评估了Zokinvy治疗患者与同期未治疗患者相比死亡率方面的影响。2项研究的综合数据显示，在随访2.2年后，服用Zokinvy治疗将死亡风险降低了77%（HR=0.23；95%CI：0.06-0.90；p=0.04）。

7. lumasiran

适应症：高草酸尿症

PDUFA日期：12月3日——首次审查

lumasiran由Alnylam开发，目前正在接受FDA的优先审查。如果获得批准，该药将成为第一款治疗超罕见病原发性高草酸尿症1型（PH1）的疗法，同时也将成为继该公司药物patisiran在2018年取得开创性成功之后，第三款获得批准的RNAi疗法。

PH1特征是肝脏中草酸生成过多，导致在肾脏积聚，肾功能逐渐下降，通常会发展为肾功能衰竭。lumasiran是一种靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）的皮下注射RNAi药物，HAO1编码乙醇酸氧化酶（GO）。lumasiran通过沉默HAO1和消耗GO酶，抑制肝脏中草酸（直接参与PH1病理生理学的代谢物）的产生并使其正常化，从而潜在地阻止PH1疾病的进展。

lumasiran是第一种显示出显着减少尿草酸排泄量的疗法。来自III期ILLUMINATE-A研究的结果表明，lumasiran治疗使患者尿草酸水平较基线水平显着降低了65%、与安慰剂相比显着降低了54%。此外，lumasiran治疗组，有52%的患者尿草酸水平在正常范围内，84%的患者接近正常水平，而安慰剂组患者均未达到正常或接近正常水平。

虽然由于试验太短而没有观察到临床益处，但随着随访时间的延长，草酸的大量减少有望对肾功能和疾病进展产生有利影响。

8. Danyelza

适应症：神经内分泌肿瘤

PDUFA日期：11月30日——首次审查

Danyelza（naxitamab）由Y-mAbs Therapeutics利用其专有的MULIT TAG蛋白质平台开发，这是一种靶向GD2抗原的人源化3F8单克隆抗体。在去年11月，FDA受理了Danyelza治疗复发/难治性高风险神经母细胞瘤的滚动BLA申请。

如果获得批准，Danyelza将成为自2009年罗氏Avastin（贝伐单抗）获批以来，第一个治疗神经母细胞瘤的新疗法，并成为Y-mAbs的首个商业产品。在2018年，FDA授予了Danyelza突破性药物资格，用于治疗对初始治疗无效或抢救治疗反应不足的高危神经母细胞瘤患者，这是对2017年授予的罕见儿科疾病资格的补充。

Danyelza BLA基于2项关键2期研究201和12-230的结果。在12-230研究中，Danyelza在原发性难治性患者组中的总缓解率（ORR）为73%、在继发性难治性患者组中的ORR为42%。在201研究中，Danyelza治疗的24例患者中，ORR为79%、CR为71%。在14例有骨髓疾病的患者中，13例患者在治疗后骨髓疾病被清除。

Y-mAbs还有一款候选药物omburtamab，在8月份提交了BLA，但刚刚收到FDA的拒绝受理通知书。该药用于治疗神经母细胞瘤中枢神经系统/软脑膜转移的儿童患者。

9. tanezumab

适应症：骨关节炎、骨关节炎疼痛

PDUFA日期：12月——首次审查

tanezumab由辉瑞和礼来联合开发，这是一款新型非阿片类止痛药，预计将在12月获得FDA的审查结果。该药报告的临床数据好坏参半，使其上市之路充满了不确定性。但在与FDA讨论后，该机构表示可以接受tanezumab低剂量（2.5mg剂量）的BLA，用于治疗由中重度骨关节炎（OA）引起的慢性疼痛、接受过其他止痛药但疼痛缓解不足的患者。

tanezumab归类为神经生长因子（NGF）抑制剂，该药是一种人源化IgG2单克隆抗体，可选择性靶向结合并抑制NGF。通过选择性抑制NGF，tanezumab可阻止由肌肉、皮肤或器官产生的疼痛信号到达脊髓和大脑。这种崭新的外周作用机制不同于阿片类药物和其他镇痛药，包括非甾体类抗炎药（NSAID）。

tanezumab BLA包括了39项I-III期临床研究的数据，在超过18000例患者中评估了tanezumab的安全性和有效性，其中包括3项评估tanezumab治疗中重度OA患者的III期研究。

长期以来，安全问题一直困扰着tanezumab的开发，并可能成为在该药PDUFA目标日期之前计划召开的咨询小组会议上讨论的一个重要议题。与NSAID相比，tanezumab的不良关节安全事件发生率更高，但也许更重要的是，与对照组相比，tanezumab组快速进行性骨关节炎的发病率也被发现显着升高。

10. vibegron

适应症：膀胱过度活动（OAB）

PDUFA日期：12月25日——首次审查

vibegron由Urovant Sciences开发，该公司在2019年12月向FDA提交了每日一次75mg剂量vibegron的NDA，这得到了III期EMPOWUR研究疗效和安全性数据的支持。Biomedtracker分析师表示，鉴于该产品的长期疗效和安全性方面的积极数据，预计PDUFA会有积极的评估结果。

vibegron最初由默沙东开发，这是一种每日口服一次、小分子、选择性β-3肾上腺素能受体激动剂，用于治疗膀胱过度活动（包括急迫性尿失禁、尿急和尿频）的患者。β-3肾上腺素能受体是膀胱周围平滑肌上最常见的亚型，其选择性激活可使膀胱容量增加，减轻OAB症状。

2017年，Urovant获得了vibegron在除日本和一些亚洲地区以外的全球权利。在默沙东、Kyorin制药公司、Kissei制药公司达成协议后，该产品于2018年在日本上市，品牌名为Beova。在美国市场，vibegron上市后的主要竞争对手将是安斯泰来的β-3肾上腺素能受体激动剂Myrbetriq（mirabegron），该产品自2012年起在美国上市。

11. ALKS 3831

适应症：精神分裂症和I型双相情感障碍

PDUFA日期：11月15日——首次审查

ALKS3831由Alkermes开发，是由新分子实体samidorphan（新型选择性μ-阿片受体拮抗剂）和已上市抗精神病药物奥氮平（olanzapine）制成的一种双层片剂。目前正在等待FDA的审查结果。

体重增加和临床相关的代谢问题是非典型抗精神分裂药物常见的副作用。奥氮平是一种有效的抗精神病药物，但临床使用受限于其高发的体重增加。ALKD3831旨在提供奥氮平的强力抗精神病疗效的同时，降低对体重和新陈代谢的副作用，从而提高治疗的安全性。

ALKS3831 NDA得到了27项临床研究的数据支持，其中18项研究评估了ALKS3831、9项评估了samidorphan单药治疗。在整个临床开发项目中，ALKS3831显示了抗精神病疗效、安全性和耐受性，包括减轻奥氮平相关的体重增加。

然而，由于samidorphan是一种阿片受体拮抗剂，ALKS3831最早要到2021年第一季度才会上市，因为该药需要美国缉毒署（DEA）收录管制。另外，这款奥氮平/samidorphan组合在减轻体重增加方面的优越性，是否足以推动一款新品牌产品在充满仿制药的适应症中的市场渗透，仍有待观察。