非酒精性脂肪性肝病导致肝硬化死亡率升高，如何预防？

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已是世界上大部分地区最常见的慢性肝病，西方国家的患病率为1/3，2018年我国NAFLD患病率估计也高达32.9%[1，2]。NAFLD是终末期肝病和肝癌的重要病因，给社会带来巨大的经济和医疗负担。

　　在刚刚结束的欧洲消化疾病周（UEGW）会议上，来自意大利都灵大学的Elisabetta Buguanesi教授、葡萄牙圣玛利亚医院的Helena Cortez-Pinto教授和瑞士的Jean- Francois DUFOUR教授围绕NAFLD的流行病学、危险因素、治疗进展等方面进行了专题会议。“医学界消化肝病频道”特邀四川大学华西医院消化内科凡小丽医生为我们带来精彩的会议报道。

　　NASH高发不容忽视

　　今年发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology的一项研究表明，在美国等待肝移植非肝细胞癌的慢性肝病患者中，以非酒精性脂肪性肝炎（NASH）为病因的患者比例变化从2002年开始逐渐增高（以2002年的病因比例分布为参照），在2005年以NASH为病因的患者数已经达到2002的2倍，到2010年已经超过了3倍，2018年的统计结果已经超过了5倍[3]。

　　今年2月发表在Hepatology的一项研究发现，从2012年到2017年NAFLD是增长最快的导致肝病相关患病率和病死率升高的主要疾病。同时，从全球角度评估了不同肝病病因对肝硬化和肝癌病例的影响，HBV是肝硬化的主要病因，其次是HCV、酒精性肝病和NAFLD。

　　21个全球疾病负担研究区域中有16个表现出NAFLD引起的肝硬化发病率增加，以及NAFLD导致的肝硬化死亡率的升高，增加趋势最突出的地区包括澳大拉西亚、拉丁美洲、中亚、南亚和东亚4等[4]。

　　NAFLD为什么更名？

　　今年，来自22个国家30位专家组成的国际专家小组发布共识，建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），更加强调其为代谢功能障碍相关的肝病。

　　NAFLD为何更名？源自不合理的“排他性”标准。有关NAFLD的诊断，2018年之前所有的指南都认为应采用“排他性“诊断：即排除酒精滥用（女性每周饮酒量不超过140g，男性每周饮酒量不超过210g），排除一切可以导致脂肪性肝炎/肝病的其他原因。

　　共识指出，即使排除这些因素，NAFLD仍然是一个异质性很大的慢病，其发病机制、临床表现、病理改变及疾病转归均存在一定异质性，包括年龄、性别、种族、饮酒、饮食习惯、激素、遗传易感性和表观遗传、微生物和代谢状况等。因此，诊断NAFLD需要有“肯定性”标准，建议对其进一步分类，达到个体化治疗[5]。

　　NAFLD更名后，修改了MAFLD的诊断标准，扩展了“胰岛素抵抗”和“C反应蛋白”。

　　专家组建议使用一套肯定性标准取代原先的“排他性”标准来诊断MAFLD，不再考虑饮酒或合并其他肝脏疾病。

　　新的诊断标准基于肝活检组织学或影像学甚至血液生物标志物检查提示存在脂肪肝，同时满足以下三项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍[6]。

　　规律作息，不熬夜、少吃红肉可预防脂肪肝

　　以往已有部分研究证明昼夜节律（俗称生物钟）紊乱对糖尿病、脂肪肝等造成不良影响。现代生活方式的特征（例如旅行时差、轮班工作、高能量食品等）导致人的生物钟打乱，是导致肥胖、心血管疾病和NAFLD等全球健康问题的主要驱动因素。

　　Mukherji等详细总结了不同组织中的生物钟依赖各种通路介导对代谢功能的调控机制，并讨论了其对代谢疾病尤其是肝病发生发展的影响，也提到通过调整生物钟的两种治疗方式，包括限时进食和药物治疗[7]。

　　我国学者今年也发表了一项研究，在中国中老年人群中，就寝时间晚与糖尿病前期和糖尿病人群中NAFLD发生风险显著增加相关，平均每晚睡1个小时，NAFLD发生风险增加29％[8]。

　　今年发表在Hepatology上的一项前瞻性、多种族、巢式队列研究中纳入2974名NAFLD患者及29474名匹配的健康对照，发现红肉、加工红肉、家禽及胆固醇的摄入是NAFLD的危险因素，而膳食纤维摄入是NAFLD的保护性因素。

　　该研究结果认为饮食显著影响了NAFLD及NAFLD相关肝硬化的风险，减少胆固醇，红肉和加工红肉以及增加膳食纤维的摄入可能降低NAFLD和相关终末期肝病的风险[9]。

　　公共卫生组织应发挥重要防控作用

　　今年发表在Journal of Hepatology上的一项由29个欧洲国家的专家完成的关于NAFLD的调查，从各个国家政策、指导方针、意识、监测、诊断和临床指南等官方文件中提取数据，发现没有一个国家为NAFLD制定了战略或国家计划，仅有4个国家（14%）有应对NAFLD的社会组织，3个国家（10%）有相应的国家登记处。

　　调查结果认为，在接受调查的欧洲国家中，普遍缺乏对NAFLD的全面公共卫生反应，意识度不高、社会参与度低，提高民众对于NAFLD的认识，加强相关政策的制定迫在眉睫[10]。

　　Helena Cortez-Pinto教授指出，可以参考苏格兰针对饮酒制定的法规。2018年5月，苏格兰在世界上最先引入对酒精饮料实行最低单位价格（MUP）50便士（0.65美元；0.55欧元）的法规，以控制酒精消费和与酒精有关的危害。

　　Xhurxhi等使用2011年至2019年的年度酒精价格和销售数据评估了MUP对以下三种结局的早期影响：在三种不同的情况下（店外、店内和两者总合），平均单位酒精价格（8克/10毫升），每位成人饮用的酒精量和向每位成人饮酒者出售的酒精量。

　　结果发现，实施MUP法规后，平均单位酒精价格明显提高，向成人和饮酒者出售的啤酒，烈性酒，葡萄酒，苹果酒和所有酒精饮料的量大幅降低。此外，MUP对店外酒类价格和销售的影响比合并情况下更为明显，但在店内没有发现显著影响[11]。

　　因此，政府和公共卫生组织可能通过制定法规、管控市场、扩大宣传等措施来引导公众防治NAFLD。

　　NASH药物治疗进展盘点

　　自2014年奥贝胆酸II期数据公布后，大量的靶点药物和新型药物进入临床研究，Jean-Francois DUFOUR教授针对2020年抗纤维化、炎症和代谢的药物进展进行了总结和梳理。

　　对抗肝纤维化的药物中，一些前期的热门靶点，如ASK-1、Caspase等，疗效不理想，另外主要是一些动物实验抗纤维化药物的新发表研究，因此尚需进一步探索[12]；

　　针对炎症的药物中，Cenicriviroc是一种口服的趋化因子受体CCR2/5拮抗剂，Vlad Ratzi教授等进行了一项针对NAFLD活动度评分≥4、肝纤维化分期1-3期的289名成人的2b期、双盲、随机临床试验随机对照研究（CENTAUR研究）。

　　A组和C组的参与者分别给予Cenicriviroc 150mg或安慰剂，持续2年；B组在第一年接受安慰剂治疗，第二年转为Cenicriviroc治疗，并在不同阶段进行肝纤维化评分。

　　结果证实，Cenicriviroc治疗不仅对早期抗纤维化有效，并且在晚期纤维化患者的维持治疗也是可行的。该药耐受性良好，与安慰剂具有相似的安全性。目前的结果证明Cenicriviroc作为一种安全有效的药物治疗成人NASH肝纤维化的潜力，需要更大规模的Ⅲ期试验来验证[13]。

　　Belapectin是半乳糖凝集素3的抑制剂，既往在I期临床中安全且耐受性良好。今年4月研究人员在Gastroenterology发表了一项多中心II期临床研究，进一步评估了GR-MD-02对NASH、肝硬化和门脉高压患者（肝静脉压力梯度，即HVPG≥6mmHg）的安全性和有效性。

　　研究共纳入162名NASH、肝硬化和门脉高压患者，随机分配每两周输注belapectin 2mg/kg、8mg/kg或安慰剂（n=54/组)），持续52周。研究的主要终点为治疗结束时HVPG的变化，次要终点包括肝脏病理学改变和肝病相关不良结局。

　　结果发现，Belapectin可降低无食管静脉曲张的NASH、肝硬化和门脉高压患者的HVPG，可降低静脉曲张的风险，但Belapectin对肝纤维化或NAFLD活动评分无显著影响，各组的肝脏相关结局无差异[14]。

　　法尼醇X受体激动剂是目前NASH新药研究中的明星药物。美国弗吉尼亚联邦大学Arun J Sanyal教授小组于2019年年底在Lancet发表一项研究，公布了奥贝胆酸治疗NASH的临床试验的中期分析结果，纳入1968名F1-F3期纤维化患者以及931名F2-F3期纤维化患者参与研究，随机分为3组，即每日接受口服一次安慰剂、10mg或25mg奥贝胆酸。

　　主要终点是18个月时纤维化改善（≥1个阶段），无NASH恶化。结果发现，每日服用25mg奥贝胆酸可显著改善NASH患者的纤维化和其他主要症状，瘙痒发生率为51%，但一般为轻中度。奥贝胆酸是当前NASH治疗药物中唯一经Ⅲ期研究证实疗效肯定、获得美国FDA突破性药物资格认定的治疗NASH的新药[15]。

　　同时，Jean- Francois DUFOUR教授也针对其他靶点和新型药物正在进行的临床试验进行了简要介绍，包括PPARs激动剂、GLP-1类似物semaglutide、甲状腺激素受体-β（thyroid hormone receptor-β，THR-β）激动剂resmetirom和MSDC-0602K、FGF21类似物pegbelfermin等。

　　Jean- Francois DUFOUR教授也在其今年发表在Gut杂志上的一篇综述中呼吁，鉴于NASH病理生理学的复杂性，建议采取多种靶点和途径的治疗方法[16]。

　　要点总结

　　结合此次UEGW的大会专题报告，NAFLD已成为刻不容缓的公共卫生问题，需要建立合理的公共防控策略。

　　治疗NAFLD的新药已成为目前研究的热点，期待疗效确切、安全性好的药物的研发和临床试验。对于个体而言，调整生活和饮食方式，可有效预防NAFLD。

　　参考文献：

　　[1]Sanyal AJ. Past， present and future perspectives in nonalcoholic fatty liver disease. Nature reviews. Gastroenterology & hepatology 2019; 16： 377-386.

　　[2]Zhou J， Zhou F， Wang W， et al. Epidemiological Features of NAFLD From 1999 to 2018 in China. Hepatology (Baltimore， Md.) 2020; 71： 1851-1864.

　　[3]Younossi ZM， Stepanova M， Ong J， et al. Nonalcoholic Steatohepatitis Is the Most Rapidly Increasing Indication for Liver Transplantation in the United States. Clinical gastroenterology and hepatology ： the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 2020;

　　[4]Paik JM， Golabi P， Younossi Y， Mishra A， Younossi ZM. Changes in the Global Burden of Chronic Liver Diseases From 2012 to 2017： The Growing Impact of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology (Baltimore， Md.) 2020;

　　[5]Eslam M， Sanyal AJ， George J. MAFLD： A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2020; 158： 1999-2014.e1991.

　　[6]Eslam M， Newsome PN， Sarin SK， et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease： An international expert consensus statement. Journal of hepatology 2020; 73： 202-209.

　　[7]Mukherji A， Dachraoui M， Baumert TF. Perturbation of the circadian clock and pathogenesis of NAFLD. Metabolism： clinical and experimental 2020; 111s： 154337.

　　[8]Hu C， Zhang Y， Wang S， et al. Association of bedtime with the risk of non-alcoholic fatty liver disease among middle-aged and elderly Chinese adults with pre-diabetes and diabetes. Diabetes/metabolism research and reviews 2020; 36： e3322.

　　[9]Noureddin M， Zelber-Sagi S， Wilkens LR， et al. Diet Associations With Nonalcoholic Fatty Liver Disease in an Ethnically Diverse Population： The Multiethnic Cohort. Hepatology (Baltimore， Md.) 2020; 71： 1940-1952.

　　[10]Lazarus JV， Ekstedt M， Marchesini G， et al. A cross-sectional study of the public health response to non-alcoholic fatty liver disease in Europe. Journal of hepatology 2020; 72： 14-24.

　　[11]Xhurxhi IP. The early impact of Scotland's minimum unit pricing policy on alcohol prices and sales. Health economics 2020;

　　[12]Lambrecht J， van Grunsven LA， Tacke F. Current and emerging pharmacotherapeutic interventions for the treatment of liver fibrosis. Expert opinion on pharmacotherapy 2020; 21： 1637-1650.

　　[13]Ratziu V， Sanyal A， Harrison SA， et al. Cenicriviroc Treatment for Adults With Nonalcoholic Steatohepatitis and Fibrosis： Final Analysis of the Phase 2b CENTAUR Study. Hepatology (Baltimore， Md.) 2020;

　　[14]Chalasani N， Abdelmalek MF， Garcia-Tsao G， et al. Effects of Belapectin， an Inhibitor of Galectin-3， in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis With Cirrhosis and Portal Hypertension. Gastroenterology 2020; 158： 1334-1345.e1335.

　　[15]Younossi ZM， Ratziu V， Loomba R， et al. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis： interim analysis from a multicentre， randomised， placebo-controlled phase 3 trial. Lancet (London， England) 2019; 394： 2184-2196.

　　[16]Dufour JF， Caussy C， Loomba R. Combination therapy for non-alcoholic steatohepatitis： rationale， opportunities and challenges. Gut 2020; 69： 1877-1884.