重磅！胃食管癌五大最新靶向治疗进展公布 | ESMO研究结果解读

　　2020年9月19-21日，ESMO大会以线上形式举办。对此，中国抗癌协会（CACA）联合医学界传媒，共同发起“CACA专家带你看ESMO”线上活动，本次邀请到天津医科大学肿瘤医院巴一教授来分析胃食管癌靶向治疗领域最新进展。

　　HER2阳性篇

　　近年来，随着靶向药物的研发，HER2靶点在多个癌种中（如乳腺癌、胃癌、肠癌、肺癌等）的治疗越来越受到重视。在胃食管癌中，今年ESMO大会公布了几项重要的研究结果。

　　1 “双妥”联合FLOT方案围手术期治疗，pCR显著提高至35%

　　PETRARCA是一项多中心、随机化的II/III期研究，本次ESMO大会公布了该试验的II期研究结果。该研究纳入了81例可手术切除的HER2阳性胃食管腺癌（EGA）患者，随机分为A组和B组：

　　A组患者在术前和术后分别接受4周期的FLOT方案（奥沙利铂+多他西塞+氟尿嘧啶）治疗；

　　B组患者在接受FLOT方案基础上，联合抗HER2双靶向药物曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（“双妥”）治疗，并在完成4周期FLOT+“双妥”辅助治疗后，再用“双妥”治疗9个周期。

　　这项研究在JACOB试验结果公布后被终止。

　　结果显示，在两组患者基线平衡的情况下，“双妥”+FLOT组的病理完全缓解（pCR）率明显优于单用FLOT组，为35% vs 12%（P=0.02），达到了主要研究终点。此外，“双妥”+FLOT组的中位无病生存期（DFS）未达到，而FLOT组的中位DFS为26个月（HR 0.576，P=0.14）。

　　巴一教授解读：

　　PETRARCA研究显示了双靶向围手术期治疗HER2阳性可手术EGA患者的结果。在双靶+化疗的方案中，我们看到了pCR的明显提升，R0切除率也有所增加（93% vs 90%）。遗憾的是，基于双靶+化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌的JACOB试验未达到主要研究重点，PETRARCA研究也提前终止。

　　从围手术期的角度来说，我们还需要更多的研究来进一步认证抗HER2靶向治疗是否能作为标准治疗。但我个人认为，抗HER2治疗对于胃食管癌的治疗具有重要的意义，我们要思考如何去优化靶向治疗策略，期待我们国内的RESOLVE-2 III期研究结果能给出比较明确的答案，告诉HER2阳性患者围手术期是否需要加用靶向治疗。

　　此外，在PETRARCA研究中，“双妥”+化疗的3-4级不良事件（AE）主要包括白细胞减少（23%）和腹泻（41%）。对于这些AE，临床上应该做到早发现和早治疗。

　　2 “双妥”+化疗一线治疗mGC/GEJC，降低15%死亡风险

　　JACOB III期研究评估了“双妥”联合化疗 vs 曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性的转移性胃癌或胃食管交界处癌（mGC/GEJC）患者。既往的中期分析显示，两组的中位总生存期（OS）HR至为0.77（P=0.017），未达到预设的P=0.0157，错失主要研究终点。本次ESMO大会公布了JACOB研究的最终结果分析。

　　结果显示，“双妥”+化疗组的中位OS较曲妥珠单抗+化疗组延长了3.9个月（18.1 vs 14.2个月），降低了15%死亡风险（HR 0.85）。此外，“双妥”+化疗组的中位无进展生存期（PFS）也优于对照组（8.5 vs 7.2个月，HR 0.73），客观缓解率（ORR）也得到提高（57.0% vs 48.6%）。

　　巴一教授解读：

　　JACOB研究虽然未达到预设的主要研究终点，不过从数据上来看，无论是OS、PFS或ORR，“双妥”+化疗都展现出获益的趋势，或许在样本量更大或研究设计更优化的情况下我们就能看到阳性结果。

　　对于胃癌的抗HER2治疗，我们有许多经验都借鉴于乳腺癌，不过在胃癌中却遭到许多失败，这也是我们今后需要考量的问题。另外，我们中国是个胃癌大国，全球胃癌患者死亡有一半都发生在中国，而中国人的临床试验数据一般都在日韩和欧美之间，因此我希望今后能根据人群划分来进行研究，给出属于我们中国胃癌的数据。

　　3 PRS-343治疗HER2阳性实体瘤初显疗效，或可增效免疫治疗

　　PRS-343是一种双特异性抗肿瘤药物的融合蛋白，可以靶向HER2和T细胞上的共刺激免疫受体4-1BB，具有抗HER2和激活免疫杀伤肿瘤的作用，本次ESMO大会公布了它治疗HER2阳性实体瘤的I期研究。

　　这项研究纳入74例既往多线治疗失败的晚期实体瘤患者接受PRS-343单药治疗，其中接受过5线及以上的患者占了38%（包括抗HER2治疗）。入组的患者中有27例（36%）为胃食管癌患者。

　　结果显示，在可评估疗效的患者中ORR为12%，疾病控制率（DCR）为52%。在Q2W、8mg/kg及以上的剂量组中，ORR为40%，DCR为70%。同时，研究观察到经PRS-343治疗后，起效患者的CD8+ T细胞数量得到提高。

　　巴一教授解读：

　　HER2靶点本身可抑制免疫反应，PRS-343这类药物可通过作用共刺激因子CD137（4-1BB）来激活免疫反应，是近些年的研究热点。CD137的主要效应是T细胞，相关药物单用的疗效有限而且毒性较大，通过双特异性的药物结构组成，毒性得到一定的减轻，我国自主研发的KN026也属于这类药物。这类药物与免疫治疗药物的联用可能是今后的发展方向。

　　HER2阴性或低表达篇

　　1 雷莫芦单抗+FLOT围手术治疗EGA，成功提高R0切除率

　　RAMSES/FLOT7 II/III期研究纳入了180例HER2阴性可手术切除胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者，随机分为A组和B组：

　　A组患者在术前和术后分别接受4个周期的FLOT方案；

　　B组患者在FLOT方案基础上联合雷莫芦单抗进行治疗。

　　既往的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会结果显示，两组的病理学缓解率无统计学差异（FLOT组30% vs 雷莫芦单抗+FLOT组27%），在本次ESMO大会上公布了R0切除率的结果。

　　数据显示，相比单用FLOT组，加用雷莫芦单抗可以显著性提升R0切除率，为97% vs 83%（P=0.0049）。在雷莫芦单抗+FLOT组中，患者在术前更少出现疾病进展（1% vs 6%），更多患者能进行到手术阶段（98% vs 93%）和更多患者进行切除性手术（98% vs 89%）。

　　亚组分析显示，雷莫芦单抗+FLOT组的R0切除相关获益在不同特征人群中都可见到，在cT3/T4人群中更明显，特别是T4分期的患者（100% vs 25%）和弥漫/混合型组织学（95% vs 77%）的患者。

　　巴一教授解读：

　　FLOT方案在围手术期胃食管癌患者的临床使用比较安全。对于HER2阴性患者，在该方案的基础上加上雷莫芦单抗成功提高R0切除率，疗效比较可观，但遗憾的是未观察到pCR率的提高，而R0切除率和pCR与患者预后都有关联。在这个研究中，印戒细胞癌患者占了40%左右，这种情况下R0切除率的提高比较令人满意，不过我们还是要注意抗血管生成药物相关的毒副作用。

　　结合PETRARCA研究和本研究来看，在FLOT基础上联合靶向治疗带来的pCR或R0切除率获益，或有可能转化成生存获益，为我们带来新治疗策略。但目前的研究证据级别有限，我们期待未来研究能对获益人群进行精准筛选（比如纳入T4期或弥漫/混合型组织学的HER2阴性患者）来取得阳性结果。

　　2 DS-8201治疗HER2低表达的疗效可观

　　DS-8201是靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），既往研究显示它后线治疗HER2阳性晚期乳腺癌、肺癌、胃癌等多癌种都有令人满意的疗效。在ESMO大会上，公布了DESTINY-Gastric01 II期研究中DS-8201治疗HER2低表达晚期胃或GEJ腺癌的疗效。

　　该研究分为主队列和探索性队列，在主队列中纳入了HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）的经治胃或GEJ腺癌患者，随机接受DS-8201或医生选择的单药化疗（伊立替康或紫杉醇）治疗。在探索性队列中，队列1纳入20例HER2 IHC 2+/FISH-患者，队列2纳入24例HER2 IHC 1+患者。

　　结果显示，在主队列中，DS-8201治疗HER2阳性总人群的的ORR达到51.3%，优于单药化疗的14.3%（P＜0.0001）。两组经确认的ORR分别为42.9% vs 12.5%，DCR为85.7% vs 62.5%，中位缓解持续时间为11.3 vs 3.9个月。

　　在探索性的HER2低表达队列中，队列1和2的ORR分别为36.8%和19.0%，经确认的ORR为26.3%和9.5%，DCR为89.5%和71.4%，中位DOR为7.6个月和12.5个月。

　　DS-8201不仅对HER2阳性患者的治疗效果优于常规化疗，而且对HER2低表达患者同样展现了可观且持久的疗效。

　　巴一教授解读：

　　DS-8201在今年5月份获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予在胃癌中的孤儿药称号，引起全球专家的广泛关注。目前，胃癌的HER2靶向治疗主要根据免疫组化（IHC）3+或IHC 2+/FISH+判断为可获益人群，而对于IHC 2+/1+的HER2低表达或HER2阴性患者的标准治疗以化疗为主。

　　DS-8201被证实对HER2低表达患者同样有效，为这些人群带来更多治疗选择。此外，我国自主研发的抗HER2 ADC药物RC48也展示对HER2阳性胃癌后线治疗的ORR可以达到近25%，且对HER2 IHC2+/FISH-患者也有一定疗效。因此，这一类抗HER2的ADC为HER2靶向治疗的广泛性带来进一步提升。

　　中国是个胃癌大国，精准靶向治疗或将带来新希望

　　2020年ESMO大会的胃食管癌靶向治疗进展主要围绕着HER2阴性或阳性进行分类展示。综上，HER2靶点是胃食管癌的重要治疗靶点，巴一教授认为今后胃食管癌靶向治疗发展方向主要有以下几点：

　　①中国HER2阳性的检出率在10%-15%，我们应该探索如何通过检测的普及和精准人群的筛选，让国内这类胃食管癌人群通过抗HER2靶向治疗取得最大化获益。

　　②新型抗HER2的ADC药物如DS-8201对HER2蛋白低表达也有一定的结合作用，是未来具有潜力的治疗策略。

　　③对于HER2阴性患者，免疫治疗、化疗、抗血管治疗等模式的联合使用，以及胃癌发生机制的研究是今后的突破口。