Nature子刊综述:一文读懂新冠疫苗研发困境及破局

　　在安全有效的疫苗投入使用前，这个被病毒肆虐的世界也许都回复不到原本的样子了；值得期待的是，新冠疫苗的研发正在如火如荼地进行中，全世界都在翘首以盼能早日接种上疫苗。

　　由于事态紧急，新冠疫苗的研发进程由常规疫苗研发的10-15年被压缩到了1-2年。但是目前人类对于COVID-19造成的保护性免疫反应的特点却并不十分清楚，在这种情况下，如何设计疫苗？在研发过程中面临哪些挑战和困境？

　　2020年9月4日，加拿大科学家在Nature Reviews Immunology发表了题为Immunological considerations for COVID-19 vaccine strategies的综述，对新冠疫苗目前的研发进展和面临的困境进行了系统的阐述。

　　疫苗设计考虑因素

　　正是因为人类对病毒入侵之后免疫系统的变化了解不深，所以多中心、多设计策略的并行研究是必要的。一般而言，新冠疫苗的类型可以分为6个大类：灭活疫苗、重组病毒载体疫苗、蛋白亚单位疫苗、减毒活疫苗、病毒样颗粒疫苗、核酸疫苗。

　　要设计疫苗，首先涉及到病毒抗原的选择。新冠病毒SARS-CoV-2的结构蛋白包括S蛋白、N蛋白、E蛋白、M蛋白。对于SARS-CoV-2而言，只有直接针对S蛋白的中和抗体才能够中和病毒的毒力、阻止病毒对机体的感染。但是这并不意味着针对其他部分的抗体无效，包含N蛋白或者其他非结构蛋白的疫苗抗原也许可以诱导机体产生更为均衡的体液免疫和T细胞免疫应答。

　　其次，病毒的接种方式也会影响其对机体的免疫保护作用。目前疫苗多数采用通过肌肉注射等胃肠道外接种方式进行，这种接种方式诱导产生的保护性的IgG抗体能够出现在呼吸道粘膜上，但是并不能诱导产生足够的粘膜IgA或者肺部的组织定居型T细胞，相较而言，呼吸道粘膜给药的方式能够很好地诱导抗体和组织定居型T细胞，但是亚单位疫苗、核酸疫苗和蛋白疫苗并不适用于呼吸道给药的方法，因为这些疫苗会使用一些并不安全的免疫佐剂。

　　不同类型疫苗优缺点

　　不同的新冠疫苗研发类型各有优缺点，截至7月31日，不同类型在新冠疫苗研发中的占比如图1所示，不同的疫苗类型各有优劣，在最终的试验数据出来之前，很难判断哪种疫苗类型对于研发孰优孰劣。

　　减毒活疫苗

　　减毒活疫苗顾名思义就是病毒的毒性被弱化，但是依然保持着一定活力的病毒株制成的疫苗。新冠病毒的弱毒株可以通过删除病毒的某些元件或者通过密码子优化来获得。弱毒株要想用于疫苗生产，必须证明其没有毒力返强的危险，这对于新冠病毒来讲是一个很大的挑战，因为它们会在自然界发生重组，弱毒株理论上会和野生的毒株发生重组，重新成为具有致病能力的毒株。

　　重组病毒载体疫苗

　　重组病毒载体疫苗是在复制缺陷病毒的基础上产生的，以这些病毒的骨架作为载体，让其表达目标抗原。某些病毒载体，比如Ad5和ChAd，通常只需要免疫一次，并且具有天然的呼吸道粘膜取向性，这是这种类型疫苗的优势。现在大多数新冠疫苗采用腺病毒载体Ad5或者MVA，表达新冠病毒的S蛋白或者RBD结构域。病毒载体疫苗的问题在于，很多人对于这些病毒载体已经产生过免疫反应，例如，陈薇院士团队的腺病毒载体疫苗搭载的Ad5腺病毒载体，根据一项调查研究显示，随着地域的变化，人群中存在Ad5中和抗体的比例在35%~95%，这些针对腺病毒的中和抗体很可能对该疫苗的作用造成影响，尤其是在老年人群中。

　　灭活疫苗

　　通过物理或者化学的方法让病毒失去活性制成的疫苗。灭活的疫苗几乎不会出现安全问题，其缺陷在于灭活的病毒粒子不能有效地活化宿主的免疫系统，所以需要借助佐剂释放激活免疫系统的信号。北京科兴生物的疫苗采用的就是灭活苗和明矾佐剂，国药集团的疫苗同样也是灭活疫苗，目前这两个企业的疫苗都已经进入了三期临床。灭活疫苗不仅需要佐剂，常常也需要进行多次接种来加强免疫。因为使用了明矾等佐剂，这类疫苗不适用于呼吸道接种，而且只能诱导低水平的CD8+T细胞活化，但是有效的COVID-19疫苗需要强有力的T细胞免疫反应。

　　蛋白亚单位疫苗

　　大多数的亚单位疫苗都带有新冠病毒S蛋白或者S蛋白的部分结构，意图诱导机体产生针对S蛋白的中和性抗体，亚单位疫苗的问题在于获得S蛋白的方式，如果这些蛋白亚单位不是通过哺乳动物的细胞表达，S蛋白很可能不能形成正确的构象。同时，灭活疫苗存在的问题亚单位疫苗也都存在，例如需要佐剂的帮助和需要多次免疫、不能引起强的CD8+T细胞的免疫应答等。

　　病毒样颗粒疫苗

　　病毒样颗粒疫苗是由几个共同表达或混合的病毒结构蛋白自发形成的粒子，这些粒子不含病毒基因组，因此不具有感染性。病毒粒子表面S蛋白的存在允许这些粒子像病毒一样与ACE2+细胞结合并进入细胞内部，病毒样颗粒表面的S蛋白交联可以直接激活B细胞。与亚单位疫苗一样，病毒样颗粒疫苗同样需要佐剂以及多次免疫来增强免疫效果。

　　核酸疫苗

　　重组质粒DNA作为疫苗已经有数十年的历史，但是mRNA作为疫苗是最近才出现的颇有应用前景的疫苗类型。编码抗原的mRNA通过脂质体纳米颗粒负载可以被有效传递到宿主细胞中，进行蛋白的翻译和翻译后修饰，通过体外转录合成的mRNA并不具有感染性。但是新冠病毒的mRNA疫苗在人体的保护效力还需要进一步验证，是否能够通过呼吸道粘膜传递也是一个值得探讨的问题。

　　新冠疫苗未来展望

　　由于疫苗研发的时间被大幅度压缩，缺乏长时间的观察数据，疫苗产生的保护性反应究竟能维持多久并不清楚，各个疫苗的研究目前也是单独进行的，因此也难以直接比较不同候选疫苗的有效性。

　　目前的疫苗开发还面临着许多问题，在接下来的几年里，应当继续按照常规的疫苗开发流程进行临床和临床前评估，以保障疫苗接种的安全性和有效性。

　　疫苗研发出来之后，应当首先保证给高风险人群的供应，例如医护人员、老年人群、合并症患者。此外，还应该考虑那些无症状的个体，比如从COVID-19中恢复但免疫力较弱或免疫力迅速下降的患者，以及那些接种了之前快速开发的疫苗，但是效果不理想或者疫苗引起的免疫反应迅速减弱，需要加强免疫的患者。最后，再根据国家和全球的疫苗分布情况和疫情的严重程度制定大规模的接种计划。

　　参考文献

　　Jeyanathan， M.， Afkhami， S.， Smaill， F. et al. Immunological considerations for COVID-19 vaccine strategies. Nat Rev Immunol (2020).