国产PD-L1/CTLA-4双抗获FDA孤儿药资格认定；首个中国人结直肠癌及转移相关多组学整合图谱公布 | 肿瘤情报

　　1 JAMA Oncology：艾立布林加用帕博利珠单抗未改善转移性乳腺癌患者预后

　　9月3日，JAMA Oncology在线发表了一项关于艾立布林治疗激素受体（HR）阳性、ERBB2阴性转移性乳腺癌联合或不联合帕博利珠单抗对于患者无进展生存期（PFS）有何影响的多中心Ⅱ期随机临床试验结果。研究结果显示：与艾立布林单药治疗相比，联合使用帕博利珠单抗不能改善患者PFS、客观缓解率（ORR）或总生存期（OS）。

　　符合入组条件的88名患者按照1：1随机分为艾立布林单药治疗组（21天/周期，第1天静脉应用艾立布林1.4mg/m2）和艾立布林联合帕博利珠单抗治疗组（21天/周期，第1天静脉应用艾立布林1.4mg/m2，第1天和第8天联合应用帕博利珠单抗200 mg/m2）。艾立布林单药治疗组患者如遇疾病进展，可交叉接受帕博利珠单抗单药治疗。主要终点是PFS，次要终点是ORR和OS。该研究探索性分析评估了PFS和PD-L1状态、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤突变负荷（TMB）和基因组改变之间的关联。

　　研究结果显示：联合治疗组和单药治疗组的中位PFS和ORR无差异（PFS为4.1 vs 4.2个月，HR 0.80，P=0.33；ORR为27％ vs 34％，P=0.49）。14名患者采用帕博利珠单抗交叉治疗，1名患者治疗后病情稳定。

　　所有患者均发生了全因不良事件（≥3级，65％），联合治疗组有2例与治疗相关的死亡。65例患者肿瘤样本中有24例（37％）表现PD-L1阳性。分析表明PD-L1状态、TIL、TMB和基因组改变与PFS无显著相关性。

　　2 JAMA Oncology：未经治PD-L1 CPS≥1晚期胃癌/胃食管结合部癌，帕博利珠单抗非劣于化疗

　　9月3日，一项评估帕博利珠单抗或帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗治疗未经治疗的PD-L1阳性联合分数（CPS）≥1的晚期胃癌/胃食管结合部癌（G/GEJ）患者的III期临床研究（KEYNOTE-062）发表在JAMA Oncology上。研究结果显示：帕博利珠单抗的疗效非劣于化疗且不良事件更少。

　　这项随机、部分盲态、III期临床试验纳入了来自29个国家的763例PD-L1 CPS≥1且未经治疗的局部晚期/不可切除/转移性G/GEJ癌症患者。患者按1：1：1的比例进行随机，分别接受：

　　帕博利珠单抗200mg；

　　帕博利珠单抗联合化疗：第一天顺铂80mg/m2+第一天到第五天的氟尿嘧啶800mg/m2/d；或培他滨1000mg/m2每天两次；

　　化疗加安慰剂，每三周一次。

　　主要终点为OS和PFS。

　　结果显示，对于CPS≥1的患者，使用帕博利珠单抗的患者OS结果非劣于化疗（mOS 10.6个月 vs 11.1个月；HR 0.91，99.2％CI 0.69-1.18），帕博利珠单抗单药组的结果非优于化疗组。

　　在CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗相对于化疗显著延长了患者的OS（mOS：17.4 vs 10.8；HR 0.69，95％CI 0.49-0.97）。

　　在所有人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的OS和PFS结果均非优于化疗组。

　　单药组，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组的与治疗相关的3-5级不良事件发生率分别为17％、73％和69％。

　　研究者表示，在未经治疗的晚期G/GEJ患者中，帕博利珠单抗的疗效非劣于化疗，不良事件更少。

　　3 ANNALS OF ONCOLOGY：考虑疾病阶段和组织学及分子亚型的肉瘤诊断策略——来自世界肉瘤网络专家的建议

　　9月2日，在ANNALS OF ONCOLOGY发表了一篇文章，为携带NTRK基因融合肉瘤患者的管理提供实用指导。本文提出了考虑疾病阶段和组织学及分子亚型的诊断策略，以方便常规检测TRK表达和后续检测NTRK基因融合。

　　NTRK基因融合作为临床可操作的生物标志物的出现标志着精准肿瘤学的新时代，拉罗替尼和埃克替尼的肿瘤诊断批准代表了药物开发的里程碑。TRK抑制剂提供了新的个性化治疗方案，有可能延长部分携带NTRK基因融合肉瘤患者的生存期，提高生活质量。由于这种生物标志物的罕见性，将NTRK融合检测整合到当前肉瘤患者的诊断工作中尤其具有挑战性。本文提出了一个诊断策略来解决这个问题，考虑疾病阶段、组织学和分子亚型，以促进TRK表达的常规检测和NTRK基因融合的后续检测。

　　肉瘤的常规全基因组大量平行测序（MPS）目前可能不具有成本效益，因为需要检测的额外基因组改变的数量很少。而免疫组织化学（IHC）提供了一个有价值的预筛查工具和重点MPS面板，如那些同时检测NTRK基因融合和其他关键基因融合的面板，与肉瘤显著相关。还需要进一步研究来充分确立泛TRK IHC的灵敏度和特异性。

　　4 JNCI：儿童癌症幸存者研究报告：可能存在不同程度的神经认知障碍

　　9月3日，一篇关于有关于化疗、慢性病和所有幸存者的神经认知障碍之间的性别特异性关系的研究发布在了Journal of the National Cancer Institute上，其目的是研究仅接受化疗的急性淋巴细胞白血病（ALL）幸存者的治疗和慢性健康状况与神经认知障碍之间的关联。

　　这项横断面研究包括1207名ALL幸存者（54.0%为女性，平均年龄30.6岁）和其2273名兄弟姐妹（56.9%为女性，平均年龄47.6岁）。

　　研究结果表明，相对于同性兄弟姐妹，男性和女性ALL幸存者报告的任务效率受损（男性：11.7% vs 16.9%；OR 1.89，95%CI 1.31-1.74；女性：12.5% vs 17.6%；OR 1.50，95%CI 1.07-2.14），以及记忆力受损（男性：11.6% vs19.9%，OR 1.89，CI 1.31-2.74；女性：14.78% vs 25.4%，OR 1.96，95%CI 1.43-2.70）的患病率均增加。

　　在男性幸存者中，任务效率受损与2-4种神经系统状况（OR 4.33，95%CI 1.76-10.68）和肺部状况（OR 4.99，95%CI 1.51-16.50）显著相关，而记忆力受损与鞘内甲氨蝶呤累积剂量增加（OR 1.68，95%CI 1.16-2.46）和地塞米松暴露（OR 2.44，95%CI 1.19-5.01）显著相关。

　　在女性幸存者中，2-4级内分泌疾病与较高的任务效率受损（OR 2.19，95%CI 1.20-3.97）和记忆力受损（OR 2.26，95%CI 1.31-3.92）风险显著相关。

　　该研究表明，神经认知障碍与甲氨蝶呤、地塞米松和慢性健康状况以性别相关的方式显著相关，这突出表明需要研究生理机制并在生存期监测神经认知障碍的影响。

　　5 Cancer Cell：曾嵘/张卫/吴家睿合作绘制首个中国人结直肠癌及转移相关多组学整合图谱

　　2020年9月3日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）曾嵘研究组、吴家睿研究组与海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）张卫研究组联合国科大杭州高等研究院系统生物学重点实验室和上海科技大学等单位，在Cancer Cell在线发表题为Integrated Omics of Metastatic Colorectal Cancer的研究论文。该研究工作整合系统生物学理论，组学分析技术和临床基础，基于多组学图谱提出了转移性结直肠癌分子分型与个性化治疗新策略。

　　研究团队系统性地收集了转移性结直肠癌患者480个临床样本，包括原发灶与相应的转移灶，近端癌旁组织及远端正常组织；然后对这些样本分别进行了全外显子测序、甲基化芯片、定量蛋白质组和磷酸化蛋白质组等多组学数据采集。通过这些临床大数据分析以及与西方人数据集的比较，研究人员绘制了首个中国人结直肠癌及转移相关的多组学整合图谱。

　　6 新药：康宁杰瑞PD-L1/CTLA-4双特异性抗体获FDA孤儿药资格认定

　　9月3日，康宁杰瑞宣布其自主研发的重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046获美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤（TET）。

　　TET包括多种胸部肿瘤，主要包括胸腺瘤和胸腺癌。2020年在美国的患病人数约为7000~10000例。不可手术或转移性胸腺上皮肿瘤预后差，对于含铂药物化疗治疗失败的患者，目前尚无获批的标准治疗；后线化疗或靶向治疗的客观缓解率不足20%，多线治疗复发的患者中位生存期不足12个月，亟需有效的治疗药物提高患者疗效获益。研究表明胸腺是T细胞发育的重要器官，胸腺上皮肿瘤高表达PD-L1，因此有可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。

　　参考资料：

　　[1]Tolaney SM，Barroso-Sousa R，Keenan T，et al.Effect of Eribulin With or Without Pembrolizumab on Progression-Free Survival for Patients With Hormone Receptor–Positive，ERBB2-Negative Metastatic Breast Cancer：A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.Published online September 03，2020.

　　[2]Shitara，K.，et al.Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line，Advanced Gastric Cancer：The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial[J].JAMA Oncology，2020，10.1001/jamaoncol.2020.3370

　　[3]G.D.Demetri，C.R.Antonescu，B.Bjerkehagen，Diagnosis and management of tropomyosin receptor kinase(TRK)fusion sarcomas：expert recommendations from the World Sarcoma Network，DOI：https：//doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2232

　　[4]Ellen van der Plas，PhD，Weiyu Qiu，MS，Brian J Nieman，PhD，Yutaka Yasui，PhD，Qi Liu，MSc，Stephanie B Dixon，MD，Nina S Kadan-Lottick，MD，MSPH，Christopher B Weldon，MD，PhD，Brent R Weil，MD，Lisa M Jacola，PhD，ABPP-CN，Todd M Gibson，PhD，Wendy Leisenring，ScD，Kevin Oeffinger，MD，Melissa M Hudson，MD，Leslie L Robison，PhD，Gregory T Armstrong，MD，MSCE，Kevin R Krull，PhD，Sex-specific associations between chemotherapy，chronic conditions and neurocognitive impairment in ALL survivors：A report from the Childhood Cancer Survivor Study，JNCI：Journal of the National Cancer Institute，djaa136，https：//doi.org/10.1093/jnci/djaa136

　　[5]Chen Li，Yi-Di Sun，Guan-Yu Yu，Jing-Ru Cui，Zheng Lou，Hang Zhang，Ya Huang，Chen-Guang Bai，Lu-Lu Deng，Peng Liu，Kuo Zheng，Yan-Hua Wang，Qin-Qin Wang，Qing-Run Li，Qing-Qing Wu，Qi Liu，Yu Shyr，Yi-Xue Li，Luo-Nan Chen，Jia-Rui Wu，Wei Zhang，Rong Zeng，Integrated Omics of Metastatic Colorectal Cancer，Cancer Cell，2020，https：//doi.org/10.1016/j.ccell.2020.08.002.

　　[6].https：//mp.weixin.qq.com/s/AursJ4j1plDCO0c_bgLnog