新冠二次感染“重症患者”首现美国！专家：对疫苗研发是警示信号

　　继中国香港、比利时和荷兰后，美国最新报告一例新冠病毒“二次感染”病例，并称之为“世界首例二次感染致重症患者”。

　　内华达大学里诺医学院和内华达州公共卫生实验室研究人员结合相关病例，于8月27日发表预印本论文。该文尚未经同行评议。

　　根据上述论文的描述，该患者是现有二次感染病例中最年轻的，年龄为25岁。其两次确诊时间间隔最短，仅48天。且二次感染后，需持续吸氧，属于重症患者。

　　论文作者之一、内华达州公共卫生实验室主任马克·潘多里（Mark Pandori）称，这是美国近600万确诊感染中的首例二次感染报告。“这是单一发现。它提示我们，人们可能重复感染新冠病毒，且严重性无法预测。”

　　康复1个月后再度出现重症感染

　　上述论文指出，这名二次感染患者是一名年轻男子，居住在内华达州里诺市。3月25日，他出现咽痛、咳嗽、恶心和腹泻等症状。4月18日，首次被确诊为新冠肺炎。4月27日，患者被确认康复。5月9日和5月26日的新冠病毒核酸检测结果均为阴性。

　　5月28日，患者再次感到不适。5月31日，他就医称，有发热、头痛、咳嗽、恶心、腹泻等症状。当日胸部X光片未发现肺部异常。医生让其居家休养。

　　6月5日，患者再度就诊，自述呼吸急促、咳嗽、肌痛。医生检查发现其血氧饱和度低，安排其入院，并开始实施呼吸机支持治疗。对比此前（5月31日）影像学检查结果，当日胸部X光片显示多发性斑片影，提示病毒性或非典型肺炎的可能。且当日的新冠病毒核酸检测呈阳性。6月6日，患者的新冠抗体IgG/IgM都呈阳性。

　　对该患者4月和6月的病毒样本进行基因测序，发现两次感染的毒株有5个不同的核苷酸，研究团队据此称其为二次感染。

　　对美国病例仍有疑问

　　知名病毒学专家、香港大学医学院生物化学系教授金冬雁告诉“医学界”，从现有资料看，美国二次感染病例仍存在较多疑问。

　　首先，尚不能完全确认其是二次感染。从预印版论文看，该名患者两次确诊时间比较接近，两次测序结果也比较接近，这也可能是患者体内第一次感染的病毒未完全清除，或是病毒在患者体内自然进化出新毒株。而5月间，患者两次核酸检测为阴性，或是检测试剂不灵敏所致。

　　其次，首次感染未能达成免疫保护的原因不明。四川省人民医院感染科杨仁国医生曾接诊过新冠肺炎患者。他告诉“医学界”，一般来说，机体首次感染某种病原体，IgM抗体会在3～5天后开始产生；IgG抗体会在10～15天开始产生。这名美国患者二次感染后检出IgG/IgM抗体，是在出现症状的第9天，符合新冠肺炎抗体产生规律。如果能和第一次感染后抗体滴度进行比较，对二次感染有一定提示作用。

　　目前已知该患者没有感染艾滋病毒，未使用过免疫抑制剂。但他是否存在细胞免疫功能低下，导致病毒不能完全清除？“具体原因需待更多研究。”杨仁国说。

　　再则，在预印版论文中，研究人员并未解释其感染途径及病毒载量。金冬雁称，一般来说，受感染时接触的病毒量越高，免疫保护失效的可能性就越大，症状也越重。

　　最后，重症和抗体的关联不明。包括病毒载量和炎症反应指标及其动态变化等，未得到解释。不清楚抗体升高是否伴随病毒载量下降，或抗体升高与炎症反应有无关联。

　　“患者在重症状态时，体内检出IgG/IgM抗体，这或意味着重症是免疫反应本身引起的，可能发生抗体依赖性增强（antibody-dependent enhancement，ADE），或因抗体及免疫反应造成肺组织损伤。”金冬雁说。

　　1964年，澳大利亚国立大学Hawkes及其团队首次在虫媒病毒感染中，提出ADE假说。它表现为，机体遭遇病原体感染时，原有中和抗体未能防止病毒侵入人体细胞，反而增强了病毒在体内的复制，引起严重病理反应。ADE是出现严重的登革出血热和登革热休克综合征的主要因素。也曾出现于接种登革病毒疫苗及呼吸道合胞病毒疫苗的人中。

　　金冬雁说：“最担心的就是发生ADE。这对疫苗研发也是一个警示信号。有一部分人即使接种疫苗，仍可能感染新冠病毒，甚至可能因接种新冠疫苗而发展为重症。到底会不会出现这种情况？如果出现，又会有多少接种者、以及哪些接种者会发生，并造成怎样的不良后果？这些问题仍有待疫苗的Ⅲ期临床试验揭开谜底。”

　　“目前二次感染报告病例较少。但提示我们，可能需要关注新冠中和抗体等持续时间，推测疫苗注射次数等。”杨仁国说。

　　全球一周报告4例二次感染

　　金冬雁表示，香港的二次感染病例相关研究结果，颠覆很多学者原有的概念。一时间，更多人意识到二次感染的可能性。更多病例也很快在各国浮现。

　　美国有线电视新闻网（CNN）称，美国二次感染病例是一周内全球报告的第4例。其余3例分别发生在香港（1例）和欧洲（2例）。

　　8月24日，“医学界”发布《首例新冠“二次感染”惊现香港，引发全球关注：疫苗还行吗？》一文指出，香港大学团队证实，一名患者在康复142天后，新冠病毒检测再次呈阳性。对比两次感染的病毒株，发现24个不同的核苷酸。

　　次日，荷兰和比利时相继报告二次感染病例。比利时病毒学家马克·凡·兰斯特（Marc Van Ranst）告诉路透社，该国新冠二次感染病例是一名50多岁的女性，于3月首次确诊，6月再度发现新冠病毒呈阳性，且两次感染毒株有明显不同。

　　该女性患者有轻度症状。马克·凡·兰斯特认为，这说明其在第一次感染时产生抗体，具有一定的保护作用。他还指出，新冠病毒在持续变化，但似乎比流感病毒更稳定。

　　荷兰国家公共广播电视台（NOS）援引该国病毒学家、世界卫生组织科学顾问组成员玛丽安·库帕曼斯（Marion Koopmans）的话称，荷兰的二次感染病例是一名老年患者，免疫系统较弱。该患者两次感染的毒株存在明显差异，但病毒载量都非常大。

　　“人们很担心二次感染会变成常态。但我不这么认为。”玛丽安·库帕曼斯是荷兰王国国家公共卫生和环境研究所传染病和筛查实验室病毒部主管。她指出，全球累积确诊病例超过2000万，二次感染仍是少数。

　　资料来源：

　　1.Genomic Evidence for a Case of Reinfection with SARS-CoV-2. THELANCETID-D-20-05376， Available at SSRN： https：//ssrn.com/abstract=3681489

　　2.A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2. Nature， 2020， doi：10.1038/s41586-020-2538-8

　　3.Cases of COVID-19 reinfection confirmed in Netherlands， Belgium， national broadcaster reports. ABC News

　　4.Nevada State Public Health Lab-led team studying COVID-19 reinfection. University of Nevada

　　5.Doctors find possible case of Covid-19 reinfection in US. CNN