新冠肺炎疫苗，从研发到上市需要经历什么？

　　自新冠肺炎暴发以来，疫情的“防”和“治”一直是全球的焦点，而疫苗一直被认为是病毒防控最有效、最实用的措施。

　　正因如此，才有了前几日美国总统特朗普与美国国立卫生研究院（NIH）下属过敏与传染病研究所所长托尼·福西博士的一段对话：

　　特朗普表示：“我更希望听到的是几个月。”

　　托尼·福西反复强调：“至少需要1年！”

　　这段对话遭到众多网友吐槽，但却反映了一个真实的问题：很多人对疫苗的研发、生产、上市过程并不了解，认为这是一蹴而就的过程。针对众多网友关心的新冠肺炎疫苗问题，“医学界”与正参与新冠肺炎mRNA疫苗开发工作的王冰博士聊了聊。

　　“加班加点也不可能”

　　针对大家关心的“疫苗是否可以在短时间内量产、上市”的问题，王冰作出解答：疫苗研发和上市有清晰的流程以及严格的时间节点，无论施加什么样的压力，如何加班加点也不可能在一两个月内完成所有流程。

　　要想理解这番话，首先得了解疫苗的研发过程。

　　整个研发过程可以分为临床前研究（疫苗原理设计与小剂量制备、动物实验等）、临床试验申报及临床试验（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）。

　　撇开不谈疫苗原理设计与小剂量制备，仅动物实验阶段就要至少2个月。

　　小鼠首次注射后，需间隔两周左右再次进行注射，加强免疫，之后，可能还需要再进行一次加强免疫，整个过程至少一个月；在这个过程中还要检测小鼠是否产生了有效的抗体；之后，还需用病毒感染小鼠，确定疫苗有效性，这些都需要时间，保守估计1-2个月内完成。

　　这还只是花在小鼠身上的时间，这类疫苗还需在其他种类的实验动物，如猴子身上进行，部分有实力的公司可以同时进行试验，缩短一部分时间，但投入和风险更高。

　　以上的估算，都是在进展顺利的前提下。一旦哪个环节出现问题，如小鼠注射后出现明显不良反应，说明疫苗存在安全隐患，那么，一切都要推翻重来。

　　SARS疫苗曾夭折于此

　　闯过“动物实验”这一关后，迎来了下一关卡——临床试验申报。“按照平时的申报流程，至少要1年的时间，这次，各国均开放了绿色通道，这一步的时间相对缩短了”，王冰说。

　　之后，就是疫苗研发的“重头戏”——“临床试验”，这个过程至少要分为3个阶段。

　　Ⅰ期临床试验：测试安全性，把控疫苗剂量

　　第一阶段受试者较少，大约需要十几个。疫苗注射浓度从低到高，而且不能批量注射，需逐一进行，观察受试者是否出现过敏等不良反应。

　　Ⅱ期临床试验：检测有效性，对比感染率

　　第二阶段受试者人数有所增加，大约需要几十人。受试者分为试验组和对照组，试验组接受疫苗注射。注射完毕后，两组均回到社会环境中，通过对比两组的感染率来验证疫苗的有效性。

　　这个阶段看似平常，但当年非典型肺炎（SARS）疫苗的研制就是在这里夭折了。

　　据王冰介绍，当年SARS疫苗无疾而终的一个重要原因就是无法验证疫苗的有效性。“SARS病毒突然消失了，从伦理学角度出发，不能主动用病毒感染受试者，但社会环境下已经没有病毒了，疫苗的有效性无法验证，这次研发也就无法得到结果。”

　　Ⅲ期临床试验：验证“真实有效”

　　跨过了艰难的第二阶段，又迎来了一个新难题。这一阶段受试者数量增多，大约需要几百人，因为扩大样本量才能减少试验偏差，从而可以判定疫苗是否“真实有效”。

　　面对新型病毒，每一个受试者都是勇士。疫情暴发后，很多人前赴后继地冲了上去，因为当时全国上下只有一个念头：决不能让疫情蔓延。但随着国内疫情逐步得到控制，勇士还有多少？

　　“对于受试者选择，偏向于高风险人群，也可以认为是疫情暴发地区的人群或是医护人员，因为风险和收益让他们更倾向于接种，”王冰说。

　　而且，高风险人群生活的社会环境使他们更容易接触到病毒，试验效果更明显。

　　“打水漂都没听到响”

　　王冰还提到新药开发中比较常见的情况：在Ⅱ期小样本试验时，统计数据显示疫苗是有效的，但是到Ⅲ期，放大后却显示无效了。如果发生这样的情况，基本可以说是宣告失败了，要再次从头开始。

　　“大不了重头再来”，听着充满斗志，但忽略了一个现实问题——资金，疫苗研发工作的资金都是以亿为单位的。

　　走到第Ⅱ、Ⅲ期的研究团队已经非常不容易，而且此时已经投入很多资金了，这个时候失败，可以说是“打水漂都没听到响”。此时，资金还够不够继续研究下去？

　　疫苗从研发到上市，不仅面临着科研的难题，还面临着诸多现实问题。

　　即使艰难的临床试验阶段过去了，如何找企业生产疫苗也是一个考验。

　　疫苗的研发和生产分属不同企业，这就存在一个隐患，疫苗研发出来后谁来生产？国外曾经出现过这样的案例：前期研发投入了很多心血，但研发出来后疫情已经过去了，没有企业愿意生产，之前的投入都白费了。

　　“美国一直在呼吁这个事情，如果没人买单，所有公司都不愿意做研发，那么疫苗上永远不会进步，下一次疫情来了，我们还是束手无策”，王冰说。

　　SARS疫情过去后，很多研究都没有继续下去，它是怎么消失的？它为什么会引起免疫系统崩溃？为什么引起炎症风暴？关于冠状病毒的了解非常有限，其中不排除部分研究机构受到资金的影响，但还受限于我国当时的研究水平。

　　“4月份或可应急使用”

　　新冠肺炎疫情暴发以来，听到了很多国内科研领域的好消息：

　　1月11日，中科院武汉病毒研究所向世界卫生组织提交了新冠病毒基因组序列信息。

　　1月24日，中国疾控中心成功分离我国首株新型冠状病毒毒种。

　　1月26日，李兰娟院士介绍其所在的国家重点实验室分离出8株新型冠状病毒的毒株。

　　2月7日，国内mRNA疫苗小样制备成功，随后可进行动物实验。

　　……

　　3月3日，军事医学研究院陈薇院士领衔的科研团队，在新冠疫苗研制方面取得重要阶段性成果。

　　3月6日，国家卫生健康委科技发展中心主任郑忠伟：“估计在4月份，根据国家有关法律法规的规定，部分疫苗有望能够进入临床研究或者应急使用。”

　　郑忠伟主任指出，我国正沿着五条技术路线推进疫苗攻关工作，展板上列出了灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗以及核酸疫苗。

　　“医学界”根据郑忠伟主任提出的5条疫苗研发线路以及阶段性成果进行总结，具体可参见下图。

　　尽管SARS打了中国一个措手不及，但是面对这次新冠肺炎疫情，我们看到了中国速度。

　　传统疫苗VS核酸疫苗

　　市面上90%以上的疫苗都是传统疫苗（灭活疫苗、减毒疫苗），而且在疫苗研发、生产工艺上已具备完善的流程。为什么这次疫苗研发要多条线开展，劲往一处也许会更高效？

　　传统疫苗尽管有很多优势，但是它的制备要求非常严格。

　　首先，对实验室要求高。至少要是生物安全防护三级的实验室（P3实验室），但是国内只有少数研究团队具备这类条件。

　　其次，研发时间长。传统疫苗需要把病毒先从人体内提取出来，再进行灭活和纯化，这个过程意味着它的开发时间会长于其他种类疫苗。

　　而且，传统疫苗在一定程度上保留了病毒的“原汁原味”，但减毒疫苗由于减毒过程控制复杂，生产培养来自动物细胞，所以依旧存在潜在的安全性问题，和过敏原问题。

　　传统疫苗固然稳扎稳打，但考虑到疫情的危急性，新型手段也要及时开展。中国部分科研团队以及美国Moderna公司都把重心放在了mRNA疫苗研发上。

　　mRNA疫苗是按照真实病毒的“长相”进行模拟，mRNA进入体内后会表达出病毒的蛋白，这些蛋白用作抗原，因此它的设计越接近真实病毒，进入人体后产生的抗体越能识别真正的病毒。

　　相比于传统疫苗，它有着速度优势，因为它的结构简单，可人工批量合成。读到这里似乎看到了新冠肺炎疫苗研发的曙光，但现在已知的各类疫苗都有不足之处。

　　mRNA本身在环境中极易降解，疫苗制剂需要独特的包裹技术将其稳定递送到机体内。

　　而且，mRNA疫苗大规模生产放大还没有经过实践的检验。目前，全球没有用于人类的mRNA疫苗上市。

　　因此尽管作为目前研发进展最快的新冠疫苗，托尼·福西博士还是做出了疫苗上市至少需要一年的保守判断。

　　结束语

　　可以看到，从疫苗研发、生产、上市，处处充满挑战，没有所谓的捷径可走。

　　国产宫颈癌疫苗用了18年才研发成功；艾滋病疫苗用了37年还没成功，道阻且长，请给科研规律多些尊重！