康复期血浆治疗新冠肺炎，真的有用吗？

　　近几天来，各地新冠肺炎康复者捐献血浆的新闻备受关注。2月28日，国家卫生健康委医政医管局监察专员郭燕红表示，截至目前，全国已经采集了544人次血浆，用于245例新冠肺炎患者的临床治疗。已陆续有报道称血浆疗法起到一定效果。

　　那么血浆疗法是什么？这项“古老”的方案，能在对抗新冠肺炎疫情中起到新的作用吗？

　　血浆治疗：SARS期间有效吗？

　　血浆疗法是一种被动免疫治疗，起作用的是恢复期患者的血浆内针对病原体的中和抗体。

　　在过去的一百年间，血浆疗法被先后用于流感、麻疹、阿根廷出血热、水痘、巨细胞病毒、人细小病毒B19、艾滋病、中东呼吸系统综合征冠状病毒（MERS-CoV）、SARS等传染性疾病暴发期的治疗中[1]。

　　此次的新冠肺炎，让我们不得不想到了18年前的SARS。同是冠状病毒感染，彼时血浆治疗的效果如何？

　　在2002-2003年的SARS疫情中，多项研究中均观察到了康复期血浆治疗的病人中病毒滴度的下降、临床结局的好转。如一项研究回顾性中，治疗组死亡风险降低23％（95％CI 5.59-42.02，95% CI 6%–42%; P = .049），治疗后第22天内出院的病例增加了54％（治疗组77％ vs 对照组 23％）（95％CI 24.8％–84.6％）[2]。后续的meta分析，也表明了血浆治疗在降低由SARS、流感等其他病毒引起的严重急性呼吸道感染中可降低死亡率[3]。但是，对于SARS，许多研究存在样本量小、偏倚性高的缺陷。

　　关于SARS患者中使用血浆治疗的时机，香港学者发现：在发病16天以内使用康复期血浆，其临床结局显著好于在16天之后使用的。对此，香港中文大学Joseph Jao 教授在其专著《严重急性呼吸综合征：从实验室到临床》提到：

　　SARS病毒的载量通常在10天时达到高峰、之后发生下降（此时机体才开始出现特异性抗体）。血液中SARS冠状病毒能直接产生细胞毒作用，使淋巴细胞计数发生下降；临床好转通常伴随着淋巴细胞回升。故，如果能在前两周（14天内）使用康复期血清、输入中和抗体，有助于减少病毒载量、减轻病毒的细胞毒作用、减轻免疫系统对机体造成的损伤。这是SARS康复期血浆在16天内应用更有效的理论基础[4]。

　　COVID-19感染的一大临床特征，也是淋巴细胞计数下降。那么，血浆治疗能否在新冠肺炎中拥有一席之地？

　　血浆治疗能否在新冠肺炎中拥有一席之地？

　　此前，上海瑞金医院已经协助武汉前线进行了10例血浆治疗的总结。据中华医学会呼吸病学分会主任委员瞿介明教授介绍：“首批10例入组的重症患者，其临床症状在24至48小时即获改善，实验室炎症指标和肺部影像学在短期内都得到了具有统计学意义的改善，特别是肺部磨玻璃影有明显的改善。尽管例数比较少，但也是令人鼓舞的结果。”

　　但是，康复期血浆不适合所有人。瞿教授认为，应用血浆疗法的时机是重症或危重症早期，在病程进展到ARDS前应用。并且，血浆制备也须严格按照标准，确保血浆的质量、患者的安全。据瞿教授介绍，目前康复期血浆治疗新冠肺炎的临床试验也正在进行。

　　起源：第一个发现抗体的人

　　人类用恢复期血浆治疗传染性疾病起源于19世纪晚期。对恢复期血浆治疗的探索，不仅挽救了成千上万人的生命，更是直接促进了免疫学的发展与进步——可以说，没有科学家对恢复期血浆的研究，就没有人类对抗传染病的今天。

　　在19世纪早期，白喉是一种极为烈性的呼吸道传染病。19世纪20年代，美国每年就有13000-15000人因白喉而死亡；在我国，19世纪50～60年代白喉发病率为10/10万～20/10万[5]。

　　白喉的病原体是白喉杆菌，主要临床表现是咽喉部出现乳白色或灰白色大片假膜；这种假膜可以扩散到气管/支气管、细支气管等，导致严重呼吸困难、全身中毒症状、死亡。那是在青霉素还没有被发现、免疫学对“抗体”还没有认知的19世纪末，医生对白喉的治疗可谓一筹莫展。直到德国科学家贝林和同事北里柴三郎在实验室发现了一个有趣的现象——

　　他们给健康小鼠注入白喉杆菌培养液，造成小鼠白喉模型。毫无意外地，这些小鼠后来都出现白喉的典型症状而死去；但将患过白喉后却幸存的小鼠血清注射入患病小鼠，这些小鼠却能恢复健康[6]。

　　显然，感染过白喉的小白鼠体内有某种对抗白喉杆菌毒素的物质。贝林和同事将这种物质命名为“抗毒素”（antitoxin）——后来被命名为抗体。抗体的发现，为免疫学中的体液免疫奠定了基础。贝林在他的论文中写到：“几百年来，最明智的医生和科学家研究了血液的特性及其与健康和疾病的关系，却从未怀疑传染病导致血液中出现了特异性抗体——这些抗体能够使传染性的毒素变得无害。[7]”

　　1891年，贝林报告了第一例使用白喉抗毒素血清治愈的病例；由于在此过程中的杰出贡献，他被授予1901年诺贝尔生理学与医学奖。

　　血浆治疗的一百年

　　自贝林以后，康复期血浆曾立下过汗马功劳，最典型的莫过于1917-1919年全球肆虐的西班牙流感。即使是到了100年后，当2006年美国学者回顾西班牙流感期间1703名患者的治疗时，仍然发现：使用了血浆疗法的病人均有不同程度的好转、较对照组死亡率显著下降[8]。

　　过去对于麻疹的治疗，在很长一段时间内均依赖于康复期血浆[9]；而到2009年甲型H1N1流感病毒大流行期间，一项前瞻性队列研究依旧显示，恢复期血浆治疗的患者相对死亡风险有显著降低（优势比 0·20，95％CI 0·06-0.69，p =0·01）[10]。

　　但康复期血浆并不是万能的，许多时候人们的希望最终落空：埃博拉病毒暴发期间，在几内亚进行了一项非随机对照研究，旨在探究恢复期血浆是否能改善埃博拉患者生存率。结果显示，血浆治疗组和对照组之间死亡率并没有显著差异[11]。

　　血浆疗法有赖于康复患者的大量献血。随着抗生素、抗病毒药物、疫苗和单克隆抗体等的发展，康复期血浆逐渐让步于更新、更有效的治疗方案。

　　只是，每当新的流行性疾病暴发，人们便不可避免地寄希望于这项古老的疗法能焕发新的生机。

　　这次血浆疗法能出奇制胜吗？我们拭目以待。