柳叶刀子刊：疫情早期时，危重症COVID-19患者病死率达61.5%

　　新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的临床表现可从轻症到重症再到危重症。此前的研究只描述了COVID-19患者的一般流行病学特征、临床表现和临床结局。然而，危重症患者的具体信息仍然未知，而这些资料对降低死亡率至关重要。

　　当地时间2月21日，《柳叶刀呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）在线发表了一篇题为《中国武汉地区危重患者新型冠状病毒肺炎的临床病程和预后：一项单中心、回顾性、观察性研究》的论文，总结分析了武汉金银潭医院于疫情早期收治的52例危重症患者的临床病程和预后情况。研究团队来自华中科技大学同济医学院和武汉金银潭医院。

　　本研究中的危重症患者的临床特征和病死率具有重要价值，将有助于早期鉴别哪些人有进展至危重症的风险，以及哪些人最有可能从重症监护治疗中获益。

　　摘要

　　在这项结果单中心、回顾性、观察性研究中，研究人员共纳入了52位COVID-19危重症成人患者，这些患者于2019年12月下旬至2020年1月26日期间被收治入重症监护病房（ICU）。

　　研究中的危重患者被定义为被收入ICU且需要机械通气，或吸氧浓度（FiO2）≥60%的患者，该定义不同于国家卫健委发布的第六版新冠肺炎诊疗指南。

　　分析显示，疫情早期金银潭医院收治的710例COVID-19患者中，危重症患者有52例。这52位患者的平均年龄为59.7（SD 13.3）岁，其中男性35例（67%），合并慢性基础疾病（心脑血管疾病、糖尿病等）者21例（40%），出现发热症状者51例（98%）。截至2020年2月9日，32名（61.5%）患者在28天内去世，他们从入住ICU到死亡的中位时间为7天（IQR 3-11）。

　　与存活者相比，去世患者的年龄更大（64.6岁vs. 51.9岁），更易发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（26例[81%] vs 9例[45%]），更需要机械通气（30例[94%]vs 7例[35%]）。

　　多数危重症患者存在器官功能损伤，其中ARDS 35例（67%），急性肾损伤15例（29%），心肌损伤12例（23%），肝功能不全15例（29%），气胸1例（2%）；37例（71%）患者需要机械通气；7例（13.5%）患者发生院内感染。

　　结果

　　截至2020年1月26日，武汉金银潭医院共收治了710例确诊为COVID-19的患者，其中658例（93%）不符合研究条件。

　　因此，本研究最终纳入了52名（7%）重症患者（图1），所有患者均为武汉市居民，均从其他医院转入。

　　图1 受试者的筛选流程

　　1. 患者基本特征与接受的治疗

　　患者的平均年龄为59.7岁（标准差，SD 13.3），其中27名（52%）患者的年龄超过60岁（表1）；

　　表1 受试者的基线特征

　　35名（67%）患者为男性；

　　17名（33%）患者有过华南海鲜市场的暴露史；

　　10名（19%）患者有与已确诊或高度疑似COVID-19患者的密切接触史；

　　21名（40%）患者合并慢性病，其中7例（13.5%）患有脑血管病的患者均在28天时死亡。

　　所有患者的胸部X线片均可见双侧浸润。

　　患者最常见的症状是发热（98%），咳嗽（77%）和呼吸困难（63.5%，表2）。

　　在这52名重症患者中，有6名（11%）患者直到首次出现与COVID-19病毒感染相关症状的2-8天后才发热。

　　表2 患者的症状与并发症

　　从症状发作到影像学确诊的中位时长为5（IQR 3-7）天；从症状发作到转入ICU的中位时长为9.5（7.0-12.5）天。

　　患者的急性生理学及慢性健康状况评分II（APACHE II）中位得分为17（IQR 14-19，表4）。

　　大多数患者合并器官功能受损，其中35名（67%）患者存在ARDS， 15名（29%）患者合并急性肾损伤，12名 （23%）患者合并心肌损伤，15名（29%）患者存在肝功能障碍，1名（2%）患者存在气胸（表2）。

　　高敏肌钙蛋白（hsTNI）的中位数为161.0（IQR 41.8-766.1）pg/mL。

　　7名患者在院内受感染，其中1名（2%）患者受耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染，在其他5名（10%）患者的呼吸道分泌物中分别发现了黄曲霉菌、烟曲霉菌、广谱β-内酰胺酶（ESBL）阳性肺炎克雷伯菌、ESBL阳性铜绿假单胞菌和ESBL阴性粘质沙雷氏菌。1名（2%）患者的尿培养中出现了白色念珠菌（表2）。

　　33例（63.55%）患者接受了高流量鼻导管氧疗，37例（71%）接受了机械通气，6例（11.5%）接受了俯卧位通气，6例（11.5%）接受了体外膜肺氧合（ECMO），9例（17%）接受了肾替代疗法，18例（35%）接受了血管收缩剂（表3）。

　　表3 患者所接受的治疗手段

　　23例（44%）患者使用了抗病毒药物，49例（94%）患者使用了抗生素，30例（58%）患者使用了糖皮质激素（表3）。18例（35%）患者使用了奥司他韦，14例（27%）患者使用了更昔洛韦，7例（13.5%）患者使用了洛匹那韦。

　　2. 主要结局

　　在这52例重症患者中，32例（61.5%）患者在28天内死亡，这些患者从转入ICU到死亡的中位时长仅为7（IQR 3-11）天（图2）。

　　图2 危重症患者的生存状况

　　注：虚线代表95%置信区间（95% CI）；1例患者在入住ICU后24小时内死亡

　　与幸存者相比，死亡患者更可能出现ARDS（26 [81%] vs 9 [45%]），更可能需要机械通气（30 [94%] vs 7 [35%]）。在37例接受机械通气的患者中，30例（81%）在28天内死亡。

　　在20名幸存者中，最终8名患者成功出院；3名患者在第28天时仍在进行有创机械通气，其中1名患者同时也使用了ECMO；1名患者采用无创机械通气；1名患者使用高流量鼻导管；6名患者使用普通鼻导管。

　　与幸存者相比，死亡患者的年龄更大（死亡患者平均64.6 岁[SD 11.2]，幸存者平均51.9岁[12.9]），并且更有可能合并慢性病（死亡患者中有17[53%]名合并慢性病，幸存者中只有4名[20%]合并慢性病；表1）。

　　从症状显现到影像学确诊的中位时长、以及从症状显现到被收治入ICU的中位时长，幸存者与非幸存者之间无明显差异（表4）。

　　表4 幸存者和非幸存者之间的重症监护措施与生命体征差异

　　在非幸存者中，氧分压（PaO2）与FiO2的比值明显更低。根据转入ICU时的APACHE II评分和SOFA评分，非幸存者的状况比幸存者更为严重。

　　44名（85%）患者出现了淋巴细胞减少，两组之间的比值无明显差异。与幸存者比较，非幸存者更可能进展至ARDS，更可能需要接受机械通气（不管是有创机械通气还是无创机械通气）。

　　讨论

　　本文报道了52例确诊COVID-19病毒感染严重低氧血症的危重症患者。28天内有32名（61.5%）危重症患者死亡。在所有纳入分析的患者中，37名（71%）需要机械通气，而35名（67%）患有ARDS。由于目前尚未发现治疗COVID-19的特效药物，因此主要的治疗方法是对症支持治疗。

　　据我们所知，这是首次对感染COVID-19病毒的危重症患者进行的研究。之前发表的三例危重症患者研究，由于患者人数太少，无法总结这些COVID-19患者的特征和病死率。与SARS-CoV和中东呼吸综合征（MERS）类似，COVID-19病毒是一种可传播给人类的冠状病毒，感染了这些病毒的危重症患者的病死率较高。

　　但是，在本文队列研究中，COVID-19危重症患者病死率高于之前的SARS危重症患者。一项对加拿大13所医院，38名危重症SARS患者的队列研究，有29名（76%）患者需要机械通气，其中13名（43%）患者在28天内死亡，另有6名（16%）患者仍需接受机械通气。据报道，在新加坡和香港对感染SARS危重症患者的队列研究中，至28天时，病死率分别为38%（17/45）和26%（14/54）。在我们的队列研究中，得出的COVID-19危重症患者病死率很可能高于MERS感染的危重症患者的病死率。一项关于沙特阿拉伯2家医院的12名MERS患者的队列研究，有7名（58%）患者在90天内死亡。由于我们队列中的随访时间较短，因此我们假设，28天后病死率可能高于MERS-CoV患者。

　　重症病毒性肺炎的基本病理生理是严重的ARDS。男性比女性患者更容易发展为ARDS，年龄较大（> 65岁）比年龄较小的患者更容易发展为ARDS。因此，COVID-19病毒引起的重症肺炎在28天时的病死率与严重ARDS的死亡率相似是合理的，即接近50%。随着治疗水平的提高，COVID-19危重患者的病死率有望减轻。

　　如先前研究所述，COVID-19病毒感染的患者中近70%是男性。本研究患者比先前研究年龄更大。我们观察到非幸存者的年龄大于幸存者。基于之前的研究证据表明，老年男性患者最容易感染COVID-19病毒。如之前报道，有脑血管疾病病史的患者如果感染COVID-19病毒，则发展成危重症或死亡的风险更高。

　　在我们的队列研究中，发热是COVID-19患者最常见的症状，但并非所有患者都发热。我们还发现6例患者（11.5%）初始发病时未见发热，而实际是在2-8天后的检测被发现。发热症状的延迟阻碍了COVID-19病毒患者的早期识别——如果患者无症状，则更难鉴别。从症状发作到影像学确诊为肺炎的时间中位数为5（3-7）天，这意味着早期或反复的放射学检查对筛查COVID-19患者很有用。

　　从实验室监测结果可得出，在该队列研究中，超过80%的危重症患者出现了淋巴细胞减少症。淋巴细胞减少症是COVID-19病毒感染危重症患者的显著特征，因为COVID-19病毒颗粒的靶向侵袭会损伤淋巴细胞的细胞质成分并使其损坏。此外，淋巴细胞减少症在MERS感染的危重症患者中也很常见，这是淋巴细胞凋亡的结果。因此，我们假设在COVID-19病毒感染的危重症患者中，淋巴细胞的坏死或凋亡也会诱导淋巴细胞减少。之前的研究显示，在感染了COVID-19病毒的非危重患者中，仅有35%出现轻度淋巴细胞减少，这表明淋巴细胞减少的严重程度反映了COVID-19病毒感染的严重程度。

　　机械通气是危重患者的主要的支持疗法。我们的患者PaO2/FiO2的比值低于中南医院收治的患者。本研究中，幸存者和非幸存者之间PaO2/FiO2比值存在显著差异，表明该比值与疾病的严重程度和预后相关。COVID-19病毒感染患者机械通气的气压伤似乎不如SARS-CoV患者机械通气严重。此研究中，气压伤仅发生在住院时间近1个月的1名（2%）患者，在SARS患者治疗时，约有25%发生气压伤。

　　在没有确切证据的情况下，将近一半的患者接受了抗病毒药物治疗，一半以上的患者接受了静脉注射糖皮质激素治疗。洛匹那韦治疗的患者正在接受中国临床试验注册中心（ChiCTR2000029308）的一项临床试验。瑞德西韦被用于治疗美国首位SARS-CoV-2肺炎患者。瑞德西韦的临床试验招募轻至中度COVID-19病毒患者（NCT04252664）和重度患者（NCT04257656）。尽管重症SARS或MERS肺炎患者通常使用静脉注射糖皮质激素，但其疗效仍存在争议，其用于COVID-19的治疗也引起争议。一项正在进行的临床试验（NCT04244591）可能有助于阐明这些药物治疗的安全性和有效性。

　　这项研究有几个局限性。如研究样本量较少，ICU内具体设备设置信息不详，研究性质属于回顾性研究。该研究可对COVID-19危重症患者的临床病程和结局进行初步评估，后续仍需要进一步的研究。

　　总之，COVID-19危重症患者的病死率很高。非幸存者的生存期很可能是在ICU入院后的1-2周。合并症和ARDS的老年患者（> 65岁）死亡风险增加。COVID-19的严重程度给医院的重症监护资源造成了极大的压力，尤其是在人员或资源不足的情况下。