为何王辰院士说新冠病毒有可能长期存在？从流感暴发说起……

　　2月19日《新闻1+1》白岩松连线中国工程院副院长、呼吸与危重症医学专家王辰，解读公众关心的疫情问题。其中，针对新冠病毒是否会长期存在的问题，王辰院士表示：有这种可能性。

　　因为SARS的传播性和致病性都很强的疾病，它的病原病毒也是这样的特点。对于这样兼具很强传播性和很强致病性的病毒，它是不容易存活和在人间持续传播的。要么把宿主杀死了，它由此也就不在了。而像这个病（新冠病毒）我们就是说有可能转成慢性的，像流感一样长期在人间存在的病。

　　为什么会长期共存，像流感一样呢？流感是怎样从暴发到与人类长期存在的呢？现在我们对新冠的认识还有限，知往鉴今，本文主要介绍流感近百年来与人类共存。

　　流感病毒的特征

　　流感病毒是一类古老的病原体。最早在公元前410年，希波克拉底就在其著作中描述了一种流感样疾病。而“流行性感冒（influenza）”这一名词起源于15世纪的意大利，意为“去影响（To influence）”，因为当时人们认为这是一种“受到恒星与行星影响”的疾病。

　　虽然流感病毒可能已经存在了几千年，但直到1933年，人们才首次分离出了流感病毒，开始了对其结构的研究。

　　流感病毒为负向单链RNA病毒，其基因组由8条分节段的RNA片段组成。流感病毒基因组结构复杂、基因易发生突变和重配，在自然界中宿主分布广泛，这也很可能是流感病毒为什么能与人类长期共存的原因。

　　根据其核蛋白（nucleoprotein，NP）和基质蛋白（matrixprotein，MP）的特性不同，可将流感病毒分为甲、乙、丙、丁4型。甲型流感病毒根据其血凝素（hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（neuraminidase，NA）抗原性的不同，可将HA分为16个亚型（H1-H16），NA分为9个亚型（N1-N9），因此，甲型流感病毒可由HA和NA的不同组合而形成多种亚型。其中，曾在人群中流行和传播的主要有H1N1、H2N2、H3N2等亚型。

　　甲型流感病毒存在抗原漂移（antigenic drift）和抗原转换（antigenic shift）2种形式的变异方式：

　　（1）抗原漂移是流感病毒在复制过程中HA基因和NA基因发生点突变后累积产生的结果，发生抗原漂移的甲型流感病毒可再次感染先前已获得免疫的宿主，进而导致流感的反复流行（如季节性流感）；

　　（2）抗原转换可产生新的亚型，通常由人流感病毒和动物流感病毒发生重配后产生、或动物流感病毒发生重大变异后产生。如果发生抗原转换的新流感病毒亚型具备在人与人之间持续有效传播的能力，由于人群普遍缺乏免疫力，则有导致流感大流行的风险。

　　历史上的流感大流行

　　流感大流行（influenza pandemic）是指当甲型流感病毒出现新亚型或旧亚型重现，人群普遍缺乏相应免疫力，造成流感病毒在人群中快速传播，从而引起全球范围内的广泛流行。

　　关于流感大流行，第一个令人信服的记录是1580年的一次暴发，此次疫情始于俄罗斯。而有明确统计资料的是从1700年开始的，据这些资料显示，1729年、1781年、1830年都发生过不同程度的流感大流行。

　　直到1918年，由甲型H1N1亚型毒株导致的“西班牙流感”暴发，被称为“人类史上最大瘟疫”。据估计，当时大约有5亿人感染了甲型H1N1流感病毒（发病率约40％），全球死亡人数至少为5000万。5岁以下、20-40岁和65岁以上人群的病死率更高。健康人群，包括20-40岁人群的高病死率是本次大流行的一大特征。1918年的科技水平还未达到制造出有效的疫苗和抗病毒药物的程度，战争也使专业医务人员更加紧缺。因此，疫情控制更多地依赖于非药物措施，如隔离、停课、禁止集会等，以及简单的感染防控措施，如养成良好的卫生习惯，咳嗽和打喷嚏时注意遮掩口鼻、使用面罩等。

　　此后的100年里，又发生了3次全球流感大流行。

　　1957年2月，一种新的甲型流感病毒H2N2在东亚出现，引发了又一场大流行（“亚洲流感”）。本次疫情严重程度较1918年稍低，估计的最高病死率约为0.67%，全球死亡人数约为110万人。死亡病例多为儿童和老年人，慢性疾病患者的病死率也较高。

　　1968年的“香港流感”是由甲型H3N2病毒引起。据美国疾控中心的数据，全球总死亡人数为100万，全球超额死亡率约为0.169％，大多数超额死亡发生在65岁以上的人群中。其严重程度远低于1918年和1957年流感大流行，可能因为引起“香港流感”的H3N2病毒的N2来源于人群中流行的H2N2流感病毒，人群对其有一定的交叉免疫力。此后，H3N2病毒继续作为季节性甲型流感病毒在全世界传播，此型病毒也会定期发生抗原漂移。

　　2009年3-4月，墨西哥和美国几乎同时出现人流感暴发疫情，很快从墨西哥和美国的病例标本中分离到一种全新的甲型H1N1流感病毒——H1N1 pdm，并被确认为引起本次疫情的病原体。在几周的时间内，疫情迅速从墨西哥和美国传至30余个国家和地区，2009年6月，WHO宣布本次流感疫情进入全球大流行阶段，据WHO统计数据，截至10月4日疫情已波及全球几乎所有地区，估计全球病例数约38万，死亡人数超过4000人。

　　季节性流感与流感大流行的区别

　　实际上，除了上述全球范围内每隔十年以上暴发的流感大流行之外，流感病毒还会每年呈地区性流行，以某季高发为特点，也被称为季节性流感。在我国北方，一般情况下每年11月至次年2月为流感流行高峰。

　　流感大流行多是由于甲型流感病毒发生抗原转换产生新的亚型引起，由于人群普遍缺乏相应免疫力，造成流感病毒在人群中快速传播，从而引起全球范围内的广泛流行。而引起季节性流行的是甲型（H1N1亚型和H3N2亚型）和乙型（Yamagata系和Victoria系）流感病毒。

　　虽然每年都会流行，但季节性流感的杀伤力远不如流感大流行。据美国疾控中心的估计，自2010年以来，与流感相关的住院人数在14万至71万之间，而与流感相关的死亡人数估计在1.2万至5.6万之间。

　　人类对流感预防和治疗

　　如大家最关心的，新冠病毒疫苗什么时候上市，有没有有效的治疗药物。自1918年，西班牙流感大暴发以来，世界各地的科学家也在不断探索流感的预防和治疗措施。

　　01

　　疫苗

　　此处介绍的是针对每年冬春季节性流感病毒（甲型中的H1N1、H3N2亚型及乙型病毒的Victoria和Yamagata系）。目前，全球已上市的流感疫苗分为流感灭活疫苗（IIV）和流感减毒活疫苗（LAIV）。按照疫苗所含组份，流感疫苗包括三价和四价，三价疫苗组份含有A（H3N2）亚型、A（H1N1）亚型和B型毒株的一个系，四价疫苗组份含A（H3N2）亚型、A（H1N1）亚型和B型Victoria系、Yamagata系。根据生产工艺，又可分为基于鸡胚、基于细胞培养和重组流感疫苗（RIV）。国外还上市了针对特定人群的高抗原含量灭活流感疫苗、佐剂疫苗以及皮内接种疫苗等。

　　因为，流感病毒每年流行的毒株不同，所以世界卫生组织（WHO）每年都会对下一个流行季节流行哪些流感毒株进行预测，对于北半球，WHO会于每年2月进行预测推荐。如2019－2020年度，WHO推荐北半球三价流感疫苗组份为：A/Brisbane/02/2018 （H1N1）pdm09类似株、A/Kansas/14/2017 （H3N2）类似株和B/Colorado/06/2017（Victoria系）类似株。WHO推荐的四价流感疫苗组份包含B型毒株的两个系，为上述三个毒株及B/Phuket/3073/2013 （Yamagata系）类似株。与2018-2019年度相比，甲型H1N1亚型和A（H3N2）亚型病毒更换了毒株。因此，流感疫苗需要每年接种，并最好在每年10月底前完成接种。

　　注射流感疫苗不能达到100%的免疫，据《中国流感疫苗预防接种技术指南（2019-2020）》，在健康成人中，灭活流感疫苗约可预防59%的实验室确诊流感。就目前医学科研水平和疫苗生产能力，与流感疫苗研发时间相比，新冠疫苗或可更快的出现，并被人们所用。

　　为更好地了解流感疫苗科研历史，以下简单的以时间轴，进行介绍。

　　1930年代：流感病毒分离和首次疫苗试验

　　1932~1933年，英国科学家从感染者的鼻分泌物中分离出甲型流感病毒，证明病毒鼻内传播。

　　随后5年中，证明福尔马林灭活的病毒对人类具有免疫原性，通过高速离心可纯化病毒，以及发现流感病毒在受精的鸡胚中容易生长，今天仍有大多数流感疫苗使用这一流程生产。

　　1940年代：流感疫苗

　　1942年12月，对第一批流感病毒疫苗（灭活的，仅包含一种甲型流感病毒亚型的单价制剂）进行大规模研究，并提供首个官方证据，证明灭活的流感疫苗可以有效预防流感流行。

　　1942年12月，测试皮下接种二价灭活疫苗（甲型和乙型流感病毒）。随后的几年，首个二价疫苗在美国获批，可用于普通人群。

　　1950年代：流感失配和监测

　　世界卫生组织（WHO）于1952年创建世界首个监测流感病毒株循环系统，以监测已报告的各种病毒失配。这一重要创新举措可以根据上一季节的流行病学来确定下次流行季流感疫苗成分。

　　1960年代：裂解疫苗

　　在1960年代季节性流行期间测试了新灭活疫苗的安全性和有效性，特别是开发了裂解疫苗和亚单位疫苗。1968年的大流行导致针对三价灭活流感疫苗（TIV）的开发；此外，裂解疫苗或亚单位疫苗的开发使儿童不良反应减少。

　　1970年代：基因重组

　　1970年代初，基因重组引入流感疫苗，使疫苗株在受精的鸡胚中生长更快。

　　1976~1977年，首个亚单位疫苗被生产，仅包含表面抗原，血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA），通过连续纯化步骤分离。

　　1980年代：亚单位疫苗

　　1980年，首批亚单位疫苗在英国获得许可，目前在全球多个国家有售。

　　1978年，由于重大突变，全球流行病学出现了新的H1N1病毒株。这种毒株与1958年流行病毒相似，并开始与先前的毒株同时或交替传播。

　　近年

　　近年来，科学研究开发了新的免疫技术，这种技术可能具有更高的免疫原性和更好的耐受性，从而减少了不良事件。

　　2003年，美国食品药品监督管理局（FDA）在美国批准使用鼻喷流感减毒活疫苗；

　　2003-2004流感季节，A/H5N1流感病毒株在亚洲暴发。此毒株后来用于疫苗生产，并于2007年，FDA批准在美国的使用。

　　近年来，佐剂疫苗的发展，增强了疫苗的抗原性。

　　2011年，美国FDA首次批准流感疫苗皮内注射。

　　2012年，FDA批准美国第一种四价流感疫苗。

　　在2013年，FDA批准重组三价流感疫苗，适用于18~49岁人群。

　　02

　　CDC推荐用于流感的抗病毒药物

　　目前，美国疾病控制预防中心（CDC）推荐使用四种FDA批准的流感抗病毒药物来对抗流感病毒，它们分别为：

　　扎那米韦（zanamivir；商品名：瑞乐砂，Relenza）

　　磷酸奥司他韦（oseltamivir phosphate；商品名：达菲，Tamiflu）

　　帕拉米韦（Peramivir；商品名：Rapivab）

　　巴洛沙韦（baloxavir marboxil；商品名：Xofluza）

　　此外，历史上还曾批准过金刚烷胺和金刚乙胺用于甲型流感病毒的治疗和预防，它们均属于M2抑制剂。

　　但由于许多流感病毒株，包括2009 H1N1流感病毒都对M2抑制剂具有耐药性，故CDC不再推荐金刚烷胺和金刚乙胺用于流感病毒的治疗，并表示将来若有对这两种药物敏感的特定毒株出现，不排除重新推荐的可能。

　　1990年代以前

　　无任何抗流感病毒的药物，不幸染上流感的人们只能依靠非处方药进行对症处理。

　　1990年代

　　1999年，美国食品药品管理局（FDA）批准了两种可用于流感的抗病毒药物——扎那米韦和磷酸奥司他韦，两者均为神经氨酸酶抑制剂，通过抑制流感病毒的神经氨酸酶，影响流感病毒在受感染细胞内的聚集和释放。

　　它们可减轻发热、发冷、肌肉酸痛、咽痛和流鼻涕或鼻塞等流感症状，适用于甲型和乙型流感。

　　扎那米韦

　　扎那米韦是一种吸入性粉雾剂， 1999年，扎那米韦由FDA批准用于流感的治疗，2006年，其再次获批用于甲型和乙型流感的预防。

　　目前，扎那米韦由葛兰素史克公司以商品名Relenza销售。

　　但据一篇刊登于柳叶刀的文献，研究人员在感染了甲型H7N9禽流感的中国人群体中发现了对扎那米韦的抗性基因。

　　奥司他韦

　　奥司他韦是第一种通过口服摄入的神经氨酸酶抑制剂，由吉利德科学公司用莽草酸作为合成起点研发而来。

　　1999年， FDA批准了磷酸奥司他韦用于成人流感的治疗。2002年6月，欧洲药品管理局（EMA）也批准了磷酸奥司他韦用于流感的预防和治疗。

　　2005年10月，东南亚的H5N1禽流感在世界范围内爆发，全球掀起一股抢购奥司他韦的风潮。2009年，A/H1N1流感病毒在北美迅速传播开来，美国国立卫生研究院（NICE）、CDC、WHO和ECDC推荐奥司他韦的使用。

　　日前，奥司他韦被收录于《WHO版基本药物目录》。

　　2000年后

　　帕拉米韦（peramivir）

　　帕拉米韦是一种对流感病毒有治疗作用的新型化合物，也属于神经氨酸酶抑制剂。

　　2009年10月，据报道，尚处于试验阶段帕拉米韦成功挽救了8名严重猪流感患者的生命。同年10月23日，FDA紧急发布了帕拉米韦的使用授权，但该药物仅限用于无法使用其他治疗或对其他治疗无效的住院患者，比如对奥司他韦出现耐药，且无法吸入扎那米韦的患者。

　　紧急使用授权于2010年6月23日到期。次年（2011年）的一项III期试验发现，接受注射帕拉米韦一次的患者与服用奥司他韦五天的患者，流感症状持续的中位时长一致。

　　2014年，FDA正式批准帕拉米韦用于流感症状（包括咳嗽，咽痛，鼻塞，头痛，发烧，肌肉酸痛和乏力等）的缓解。

　　不同于口服制剂奥司他韦，帕拉米韦为注射剂，起效快、持续时间更长。帕拉米韦的批准上市，对于流感重症患者、无法接受吸入或口服药品治疗的患者以及对奥司他韦产生耐药的患者提供了新的治疗选择。

　　baloxavir marboxil

　　baloxavir marboxil可用于甲型、乙型流感的治疗，2018年于美国获批，与其它现有抗病毒药物不同的是，baloxavir marboxil 通过抑制流感病毒中的 cap-依赖型核酸内切酶蛋白，起到抑制病毒复制的作用。为近20年出的新型抗流感药物，尚未在国内上市。

　　总  结

　　从流感暴发记录到的最早时间，1580年至今，人类和流感病毒斗争至少已有440年。在这440年里，人类社会不断变化，尤其近100多年现代医学和科学的发展，使我们面临流感时更加笃定。对于季节性的流感，很多人不以为意，甚至认为就是普通感冒。但我们不能放松对流感的警惕，WHO估计，全球范围内，每年流感季节性流行可导致65万例死亡。人类和流感病毒的斗争还将持续下去。

　　如王辰院士所说SARS是传播性和致病性都很强的疾病，不容易存活和在人间持续传播。若新冠病毒长期存在，其毒性和感染后的病死率会不会发生变化，这些目前尚不能得出结论。

　　但不必惶恐，人类作为地球上的物种，已经和很多病毒打过交道，新冠病毒不是第一个，也不会是最后一个。