每天8300步防止变傻、用血浆治疗阿尔茨海默症......JAMA神经病学年度盘点

　　新年伊始，《JAMA Neurology》为我们带来了年度盘点[1]，回顾了过去的一年中杂志发表的一系列随机临床试验、基于常规诊疗的大人群研究、严格设计的观察性研究以及荟萃分析和系统回顾[2-14]。

　　这些研究从各个角度展现了神经病学领域的巨大进步，用研究改变了临床实践。

　　 一 每天8300步，预防认知功能障碍

　　阿尔茨海默症缺乏有效的治疗手段，在发病之前进行预防或延缓疾病的进展就显得尤为重要。体育活动或许能够减缓正常人大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）负担，延缓认知功能的下降和神经退行性改变。

　　哈佛大学老龄大脑研究（Harvard Aging Brain Study， HABS）就评估了两者之间的关系并提出每天8300步的活动将有助于预防认知功能障碍。

　　这项研究纳入了182名平均年龄73.4岁的参与者，用计步器记录了参与者的身体活动量，使用正电子发射计算机断层扫描评估了大脑中的Aβ负担，每年通过临床前阿尔茨海默症量表（PACC）评估认知能力，通过结构磁共振成像评估神经退行性改变。

　　结果发现，身体活动较为积极的参与者Aβ相关的认知功能下降速度更慢（p<0.001），大脑的体积减小也更慢（p=0.002）。在调整了血管性风险因素后结果一致，血管风险较低的参与者Aβ相关的认知功能下降速度更慢（p<0.001）。在Aβ负担较高和较低的参与者中也发现了类似的结果。

　　精彩点评：

　　增加体育锻炼和降低血管风险可能是预防阿尔茨海默症的有效手段。这项研究将鼓励人们走出家门、开始锻炼。即使大脑中的Aβ负担较高，体育活动也能降低参与者认知功能下降的风险。此外，这些生活方式干预或许可以与抗Aβ或抗tau治疗协同使用。

　　二 用年轻男子的血浆治疗阿尔茨海默症

　　年轻小鼠的血浆可以改善老年小鼠的记忆力，刺激老年小鼠海马的突触可塑性，但同样的手段能否在人类中起作用还不得而知。PLASMA试验首次评估了将年轻男子的血浆输注给老年阿尔茨海默症患者治疗这一疾病的安全性、耐受性和可行性。

　　这项研究纳入了9名轻中度阿尔茨海默症患者，从18-30岁的男性志愿者体内获得了新鲜的冰冻血浆（yFFP）。

　　患者首先在双盲的情况下四周每周1次随机接受了250ml yFFP或250ml生理盐水输注，在6周的洗脱期之后，两组患者交换接受了血浆或生理盐水输注。在开放标签的情况下，9名患者接受了四周每周1次的250ml yFFP输注。

　　研究发现，血浆或生理盐水输注的安全性和耐受性相近，没有出现严重的不良反应，1名患者因荨麻疹退出治疗，1名患者因研究无关的卒中退出治疗。研究人员探索性的功能磁共振成像提示，患者的病情似乎有所改善。

　　精彩点评：

　　由于这项研究的样本量很小且仅有一半患者接受了双盲治疗，因此几乎没有发现患者病情的改善。评论指出，这项研究的步子似乎迈得太大了，或许应该先回头阐明治疗中真正有效的物质及其与阿尔茨海默症患者大脑之间的作用。

　　研究人员还需要确定治疗的合理剂量，为下一次研究建立标准，然后再进行更大型、长期的研究。

　　警惕：这是一项普通人无法完成的医疗技术，切勿模仿。

　　三 卒中远程康复同样有效、推广仍有困难

　　卒中后大约80%的患者会有运动上的功能障碍，几乎没有人能够让自己手臂恢复成原来的样子。

　　卒中之后的康复治疗是患者恢复正常生活的重要组成部分，但由于卒中后的种种不便，患者往往无法获得充分的康复指导。

　　为了方便患者，Telerehab研究评估了卒中后远程康复的效果，发现对患者同样有效。

　　也就是在家也能做康复，不用麻烦跑医院。

　　这项随机非劣质性试验在美国的11个地区招募了124名卒中后4-36周且有手臂运动功能障碍的患者，分别接受家中的远程康复治疗（TR组）或门诊康复治疗诊所治疗（IC组）。

　　患者的恢复情况用Fugl-Meyer评分进行评价。在平均治疗18.7周后，IC组的依从率为93.3%，而TR组的依从率为98.3%。两组的Fugl-Meyer评分均有明显的提升（8.36， p<0.001; 7.96， p<0.001）但没有显著的差异（p=0.96），远程康复治疗并不比看门诊要差。

　　精彩点评：

　　卒中患者往往缺少预防卒中、再次卒中和卒中后康复的知识，但卒中后的有效康复需要充分调动起患者的积极性。

　　卒中后康复治疗的依从性是疗效的保证，绝大部分患者在没有监督之下，都不会好好在家进行康复治疗，而这一研究中的远程手段为患者提供了与医生方便、频繁互动的机会，有效地提高了康复治疗的效果。然而，这一手段的推广可能还存在一定的现实困难。

　　四 重组活化凝血因子VII无法改善脑出血患者病情

　　脑出血（ICH）缺乏有效的治疗手段，在各种卒中之中死亡率最高，大多数幸存者也会有严重的残疾。

　　由于ICH的预后与出血量相关，因此最近的研究综合了SPOTLIGHT试验和STOP-IT试验的结果，评估了重组活化凝血因子VII（rFVIIa）对ICH患者的影像学和临床预后的影响，但结果并不理想。

　　这项研究共纳入了来自SPOTLIGHT试验和STOP-IT试验的69名急性原发性自发性ICH患者，随机接受了80 μg/kg的静脉rFVIIa注射或安慰剂治疗。

　　这些患者的CT血管造影上发现了斑点征（spot sign），提示血肿可能出现进一步扩大。患者从CT检查到接受治疗的平均时间为71分钟，从出现症状到接受治疗的平均时间为178分钟。

　　结果发现，两组患者血肿继续增大的体积均很小且没有发现差异。治疗后90天，rFVIIa组30名患者中有9人不幸死亡或严重残疾，安慰剂组中34人中有13人死亡或严重残疾，两组之间同样没有明显的差异（p=0.60）。

　　精彩点评：

　　研究的结果显示，在脑出血发生后3小时采用rFVIIa治疗无法改变高危ICH患者的影像学或临床结局。不过，同时发表的评论仍然指出，时间就是大脑！

　　对于ICH的患者可能需要超早期干预，或者根据ICH的类型和导致出血的原因选择特定的干预措施，从而进一步的优化ICH的治疗，改善患者的预后。

　　五 脑静脉血栓患者使用直接口服抗凝剂同样可行

　　脑静脉血栓（CVT）是由硬脑膜窦和/或脑静脉内血栓形成引起的一种卒中，急性CVT患者中大约75%可以完全康复，但CVT后患者的血栓事件风险会增加。

　　为了防止复发，抗凝治疗是必须的。RE-SPECT CVT试验（NCT02913326）则比较了此类患者使用非维生素K（直接口服抗凝剂）与华法林的效果，发现直接口服抗凝剂同样可行。

　　这项研究在9个国家纳入了120例接受了5-15天肝素治疗后病情稳定的急性CVT患者，分别接受剂量调整的华法林治疗或每日两次的150mg达比加群酯（dabigatran etexilate）治疗，为期25周。

　　结果发现，两组患者的血栓再通率没有显著的差异（67.3% vs 60.0%），两组中均没有发现复发的血栓事件。华法林组中出现了2次颅内主要出血事件和1次其他出血事件；达比加群酯组出现了1次肠道主要出血事件。

　　精彩点评：

　　达比加群酯和华法林均可有效预防血栓事件的复发，两者的出血风险相近，作为CVT的治疗手段同样安全有效。

　　与华法林组相比，达比加群酯组停药的患者更多，停药的原因主要是药物对消化系统的不良影响，但达比加群酯组的依从性比华法林组更好。由于样本量有限，因此研究无法比较这两种治疗手段的优劣。

　　六 坐骨神经痛治疗加巴喷丁疗效更好

　　慢性坐骨神经痛（chronic sciatica）是指持续时间超过3个月的坐骨神经痛。这一疾病对单一的治疗手段通常会出现抵抗性，需要添加加巴喷丁（gabapentin）或普瑞巴林（pregabalin）等抗惊厥药物。

　　不过，目前并没有研究比较过两种药物的疗效。PAGPROS试验在比较后提出，慢性坐骨神经痛治疗升级时应考虑加巴喷丁。

　　这项研究招募了20例慢性坐骨神经痛患者，其中1例患者失访，1例患者因研究无关的手术被排除。

　　最终纳入的18名患者随机接受了8周加巴喷丁或普瑞巴林治疗，在1周的洗脱期之后，两组患者交换药物继续治疗8周。结果发现，两种药物均能够有效降低患者的视觉疼痛类比量表评分和Oswestry残疾指数评分（p均<0.001）。

　　两种药物比较发现，加巴喷丁降低视觉疼痛类比量表评分的效果更好（p=0.035），但Oswestry残疾指数的差异不明显。普瑞巴林的不良反应较加巴喷丁更多（81% vs 19%， p=0.002）。

　　精彩点评：

　　本次研究的样本数量虽然较小，但还是发现了加巴喷丁减轻慢性坐骨神经痛患者疼痛的效果更好，不良反应更少。

　　此外，首先使用普瑞巴林的不良反应更为严重，而在加巴喷丁后使用普瑞巴林，相应的不良反应会有所减少，因此治疗慢性坐骨神经痛从加巴喷丁开始更具优势，或许还能减少后续使用普瑞巴林的不良反应。

　　七 多发性硬化患者的感染风险

　　干扰素β、格拉替雷（glatiramer acetate）和利妥昔单抗（rituximab）均可用于治疗缓解多发性硬化症（MS）。干扰素β和格拉替雷被认为与感染风险相关，但具体风险几何还不为人所知，人们对利妥昔单抗相关的感染风险更是知之甚少。最近来自瑞典的研究探索了这些治疗与MS患者感染风险之间的关系。

　　研究使用了瑞典国家多发性硬化登记系统的数据，数据库前瞻性地纳入了6421名患者，其中3260名患者服用利妥昔单抗、1588名服用那他珠单抗（natalizumab）、1535名服用芬戈莫德（fingolimod）、2217名服用干扰素β或格拉替雷。结果发现，所有患者的总感染风险均有增高。

　　在调整的混杂因素之后发现，使用利妥昔单抗的患者总体的感染风险明显增加（HR 1.70， 95%CI 1.11-2.61）；使用那他利珠单抗（1.61， 1.21-2.13）和芬戈莫德（1.70， 1.30-2.24）的患者接受抗病毒治疗的风险明显增加。

　　精彩点评：

　　目前有多种可用于治疗多发性硬化症的手段，对于患者感染风险的影响不同，这一研究的数据有助于患者选择合适的治疗方式。

　　同时，这项研究也体现了疾病登记制度和常规临床护理的相关数据的价值。这些数据能够作为临床随机试验的补充，发现罕见的不良事件。这对于进一步监测和评估治疗手段的长期风险很重要。

　　八 癫痫持续状态后死亡风险三十年来未有降低

　　癫痫持续状态（SE）与死亡风险升高相关，自20世纪九十年代以来，人们提倡对持续时间超过5分钟的持续性惊厥发作进行更为积极的处理，以避免后续治疗困难和对神经元的损害。不过，尚不了解这一改变能否给患者带来更好的疗效。

　　为了回答这一问题，最近的荟萃分析和系统评价分析了癫痫持续状态后患者死亡风险的改变趋势。

　　这项荟萃分析和系统评价纳入了1990-2019年项研究，评估了癫痫持续状态后患者的住院死亡率或30天死亡率的变化趋势。综合61项研究的结果，在癫痫持续状态后成年人的死亡率为15.9%（95%CI 12.7%-19.2%），在所有人群中的死亡率为13.0%（7.2%-19.0%），在儿童中死亡率为3.6%（2.0%-5.2%），在复发性癫痫持续状态患者中的死亡率为17.3%（9.8%-24.7%）。研究发现，在过去的三十年间，癫痫持续状态后的死亡风险并没有下降的趋势。

　　精彩点评：

　　这项研究的发现表明，实践中对于癫痫持续状态的治疗虽然有所改变，但并不足以降低患者的死亡风险。对于癫痫持续状态这种严重的神经系统疾病需要更好的疗法和更新的思路。 这项研究还说明了荟萃分析的独特价值，在个别的研究中并不能发现长期的治疗手段改变对于疗效的影响。

　　九 脑震荡和/或轻度颅脑损伤增加自杀风险

　　脑震荡时最常见的颅脑损伤，通常在1周内就可以自行恢复，但脑震荡和/或轻度颅脑损伤却可能与自杀风险的增加有关，还有25%的患者可能会出现慢性神经精神症状，比如焦虑或者抑郁。

　　脑震荡与自杀风险之间的研究很多，但缺乏总结，最近的荟萃分析和系统评价填补了这一空白并强调了预防脑震荡患者自杀的重要性。

　　研究纳入了10项队列研究、涉及713706名患者和6236010名对照，5项横断面研究、涉及4420名患者和11275名对照，2项病例对照研究、涉及446名患者和8267名对照。结果发现，发生脑震荡和/或轻度颅脑损伤后，患者的自杀风险会翻倍（RR 2.03， 95％CI 1.47-2.80）。

　　2项中位随访大约4年的研究发现患者的自杀率分别为0.50%和0.59%。同时，脑震荡与自杀未遂率和自杀意念风险增高也有关。在涉及军事人员的研究中，脑震荡和/或轻度颅脑损伤后相关的自杀相对风险似乎较低。研究人员还认为，脑震荡事件或许足以引起类似职业运动员中慢性创伤性脑病的改变。

　　精彩点评：

　　虽然相关性不等于因果关系，但这项研究还是为脑震荡和/或轻度颅脑损伤与自杀风险之间的关系提供了有力的证据，表明脑震荡与多年后自杀风险增加有关。这种风险不仅与职业运动员或军事人员有关，在一般人中同样存在。研究强调了进一步的研究和检测通过改变政策、改进防护装置设计、加强患者教育等手段来预防这种风险的必要性。

　　总  结

　　JAMA Neurology过去一年发表了各种类型的研究。

　　首先是越来越多作为诊断治疗金标准的随机临床试验，这些研究对医疗保健领域的决策起了重要的指导作用，其中在卒中、头痛和行为神经病学领域的新发现将有望直接指导临床。

　　不过，随机临床试验可能会错过长期不良反应，此时常规诊疗中收集的数据就可以派上用场；长期的行为干预在试验中可能也难以实现，而严格设计的观察性研究则可以补充这一不足。

　　荟萃分析的系统评价是另一种重要的研究工具，通过总结观察性研究和临床试验的结果，能够回答各种充满争议的问题并为下一步的研究指明方向。这些类型多样、领域各异的神经病学研究可能很快就会改变临床实践！