阿尔兹海默病研究“颠覆者”去世

　　近日，哈佛大学Robert D. Moir助理教授因胶质母细胞瘤，于美国一家临终关怀医院病逝。享年58岁。

　　《纽约时报》称，Moir是一名“颠覆者”。他提出的β-淀粉样蛋白作用理论，打破学界关于阿尔茨海默病的传统观点，拓展新药研发方向。

　　过去几十年间，阿尔茨海默病病因不明。主流观点认为，发病与大脑中黏性斑块β-淀粉样蛋白累积有关。这类蛋白会激发神经元内tau蛋白的缠结和累积，造成细胞死亡，最终导致痴呆，造成毁灭性的生物事故。

　　基于这一原理，药物研发多侧重于清除大脑中的β-淀粉样蛋白。

　　自2000年以来，仅美国政府投入的研究总经费已超过100亿美金（约合人民币700亿元），涉及千余个机构的34649个项目。更有全球药企巨头数十亿美元投入。但事实证明，基于β-淀粉样蛋白和tau蛋白假说所开展的新药研发，几乎全军覆没。

　　阿尔茨海默病的药物研发一度被形容为“蒙着眼睛开枪”。

　　Moir是一名“阿尔茨海默病研究学者”。他的研究对象，也是β-淀粉样蛋白。

　　每周五下午，是他的“玩耍时间”。他会拿1瓶啤酒，端坐在电脑前，浏览学术期刊数据库。

　　2007年5月11日，Moir发现一组于日后改变其职业生涯的研究报告：抗菌肽LL-37在机体抵抗入侵病原体的快速防御中，起着至关重要的作用。

　　“我很震惊。LL-37与β-淀粉样蛋白的基因序列不同，但两者的作用非常相似。” Moir如此告诉媒体。

　　他开始编纂一份清单，列出这两种蛋白共有的分子特征。

　　他列了整整4页。其结果指向一个激进的想法：β-淀粉样蛋白可能就像关键的免疫肽一样，能一定程度防御大脑发生阿尔茨海默病。

　　“这意味着，旨在清除大脑中β-淀粉样蛋白的治疗，反而对治疗有害。”Moir在其文章中写道，“我们的目标是去除一些粘性物质，但不能全部去除。”

　　澳大利亚墨尔本大学（University of Melbourne）神经病理学家Colin Masters是Moir的博士生导师。“我从没想到，像他这样的本分人，会提出这么个新颖但有争议的想法。”

　　2018年，Moir（右一）参加纽约市第30届年度研究会议，和同行们同台讨论“阿尔茨海默病研究中的竞争范式：我们更接近治愈吗？” / 纽约市第30届年度研究会议官网

　　此后，Moir和同事们发表一系列研究报告，但遭到强烈质疑。

　　他的密友+合作者、哈佛大学阿尔茨海默病研究员Rudolph Tanzi说：“我们的发现有悖于主流观点。但慢慢地，越来越多的怀疑者被我们说服。”

　　2016年，Moir等人在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）发文称，β-淀粉样蛋白是大脑中一种有效的抗病原体分子。小鼠实验证明，大脑在感染β-淀粉样蛋白后的数小时内，会积累淀粉样斑块，对阿尔茨海默病有防护作用。但若斑块积累过多，也会成为问题。他们在实验室，直接观察到杀死病原体的β-淀粉样蛋白。

　　同年3月，33名国际研究人员在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer’s Disease）上签署一篇社论，呼吁学界认真考虑阿尔茨海默病的根源，“或来源于感染。”

　　这被称为“病原体假说”，意指微生物在阿尔茨海默病中起着重要作用。在2015年，澳大利亚一篇纳入25项已发表研究的荟萃分析，也指出，感染某些类型细菌的人，患阿尔茨海默病的可能性高出10倍。

　　Moir的这篇论文，被评为年度神经病学Top5发现之一。但让媒体津津乐道的是，这篇文章在被接收前，连续6次未审查便遭拒，部分理由是“缺乏证据证明病原体假说”。

　　此后有评论称，这在某种程度上说明，承认病原体假说有其优点，就意味着承认阿尔茨海默病研究领域长期以来一直是错误的。

　　Tanzi回忆，Moir吃过很多闭门羹。他多次向美国国立卫生研究院（NIH）申请研究经费。“2/3的审查员会热情接待他，但结果都是失败。”

　　2018年，美国前沿医疗和健康新闻网站STAT，详细披露Moir与一些学术期刊、美国NIH打交道的文件。“NIH的1位审查员质疑其挑战阿尔茨海默病传统观点的理论基础不扎实，应受到惩罚。还有人嘲笑Moir只是1名助理教授，重要性远不如大牌专家，竟也伸手要钱。”

　　对于自己职业生涯的起伏，Moir教授表现从容。“我俩相识于1994年，当时我正在为自己的实验室，招募一位专长阿尔茨海默病的生物化学家。在我记忆里，Moir脾气非常好。即使四处碰壁，他只是说，‘接下来我们要做些什么？或许下次，就能拿到资助了。’”Tanzi说。

　　Moir没有等很久。2018年，他得到阿尔茨海默病治疗基金（Cure Alzheimer’s Fund）的资助。2019年，美国NIH批款320万美元，资助他的研究。

　　《纽约时报》报道，Moir关于β-淀粉样蛋白的观点，启发某生物制药公司，开发出一种实验性药物。该公司正计划向美国食品和药物管理局（FDA）提交申请，开展临床试验。

　　“我的丈夫是一个意志坚定的人。他在一个小农场长大。12岁才学会阅读和写作。”妻子Julie Alperen说，“但7岁时，他就立下目标，要成为一名科学家。”

　　Moir自述，曾在诺贝尔奖获得者Barry Marshall处，学习微生物课程。自己的思辨、和主流观点格格不入，都是有师承的。“20世纪80年代，他从溃疡患者的肠道中，成功分离出幽门螺旋杆菌。但主流科学家仍然拒绝相信，这种细菌具有传染性，且能被治愈。最终Marshall给自己灌了一种细菌混合溶液，患上胃炎，并用抗生素治愈自己。”

　　他曾向媒体提及一个场景。那是2016年，他在韩国参加一场神经退化会议。主持人称，“认为感染可能与阿尔茨海默病有关的，请举手”。大多数人都举了手。“要是早10年，估计只有四五个，挤在一个角落里，不跟任何人说话。但那时，我感觉到，验证这个观点（病原体假说）的时机，已经来临了。”