抗骨质疏松：新药or新制剂? 仅是给药系统创新?

　　2007年，全球骨质疏松治疗药物市场为92亿美元，与2006年相比增幅为6.1%。双膦酸盐药物福善美、利塞膦酸、伊班膦酸和福善美D复方制剂基本统治了这一市场，占据了超过70%的市场份额。除了双膦酸盐药物之外，销售额相近的是选择性雌激素受体调节剂易维特。

　　骨质疏松是一种骨胳机能紊乱的疾病，主要表现为患者的骨密度下降，骨折危险性升高。一般情况下，20~25岁人骨密度会达到其峰值。年龄、性别、环境和诸如体力活动和饮食等生活因素对骨密度也会产生重要影响。随着年龄的增长，骨组织的生长速度远赶不上骨质丢失的速度，骨折的风险也越来越大。由于骨质丢失是一种渐进和无痛的过程，因此，只有在发生骨折后，骨质疏松才能被诊断出来，这就给对骨质疏松患者人群的预测带来了挑战。

　　即便如此，仅在美国，40岁以上的人群中，每两位妇女中就有1位妇女，每4名男性中就有1名男性遭受与骨质疏松有关的骨折的折磨。全球有2亿人将遭受骨质疏松的折磨。

　　“四大金刚”各有千秋

　　骨质疏松的治疗药物主要分为4类：降钙素、骨钙调节剂、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)和甲状旁腺激素(PTHs)。

　　降钙素是一种肽类激素，能提高机体中钙的利用度，催进骨形成、抑制骨吸收。该药物获准用于治疗妇女绝经5年后出现的骨质疏松症。这种激素是对人降钙素或来自鲑鱼的降钙素进行基因修饰而获得，目前上市的降钙素为鼻腔喷雾剂或注射剂。鼻腔喷雾剂长期使用超过1年后，会产生鼻漏、过敏以及患者会产生抵触情绪。而注射剂会对胃肠道功能产生影响。用药的患者中，腹泻的发生率超过10%。随着新药的问世，这一类药物正处于下降的通道。

　　骨钙调节剂包括了诸如默沙东公司的福善美、赛诺菲-安万特和宝洁公司的利塞膦酸，这些都是目前骨质疏松治疗的“金标准”药物。从近期来看，这一类药物仍将继续统治骨质疏松治疗药物市场，但近年来，也不可避免地受到了仿制药带来的冲击。这一类药物中的新军包括了2007年获得美国和欧洲批准的诺华公司的择泰(Zometa)，该药物使用非常方便，只需每年给药1次。还有2005年在美国、2006年在欧洲获准上市的福善美D(阿仑膦酸和维生素D的复方制剂)。罗氏公司的每月用药1次的伊班膦酸(ibandronicacid、Bonviva)也于2005年在美国、2006年在欧洲获准上市，用于治疗骨质疏松症。该药物是首个和迄今唯一用于绝经后妇女骨质疏松症的每月使用1次的药品。

　　临床发现，双膦酸类药物存在着诸如食管炎症、低钙血症、肾脏炎症和相当罕见的关节坏死的不良反应。最近的一份临床研究显示，接受唑来膦酸、阿仑膦酸等双膦酸类药治疗的患者中有出现心房颤动的现象。

　　选择性雌激素受体调节剂中诸如礼来公司的易维特(raloxifene、Evista)主要供处于绝经期前的妇女使用，从而预防骨质疏松的发生。这类药物的副作用主要有热潮红以及相当罕见的深部静脉血栓形成。但该类药物长期使用的数据还比较有限。

　　重组甲状旁腺素药物包括有奈科明制药(NycomedPharma)的Preotact和礼来公司的骨稳(Teritide、FORTEO)，该类药是通过刺激新骨质的生成从而真正地从根本上扭转骨质疏松这种疾病。这一类药物同样还具有抗骨重吸收和激活骨再造的能力，且每天只需皮下注射1次。但是，这类药物仅被推荐使用两年，两年后就需要转用其他治疗骨质疏松的药物，一般使用双膦酸盐类，对通过PTH治疗获得的骨密度进行维持。PTH的其他缺点是价格昂贵、每天需注射一次，高钙血症、甲状腺功能亢进的患者使用会受限。由于发现该类药物能导致骨肉瘤的发病率升高，且这种现象在长期的啮齿类实验中已经出现，因此，包括PTH在内的药物都被加上了黑框警告。

　　新药还是给药系统创新?

　　从传统来看，骨质疏松治疗药物市场一直不是药厂R&D创新的主要目标。药厂开发骨质疏松治疗药物的目的是改善现有药物的使用方法，减少高层次医疗人群服用片剂的负担，因为对这些人群来说，顺应性是主要问题。而随着新一代药物的开发上市，将为各种阶层的患者提供与目前治疗完全差异化的方法。

　　这些药物中最有希望的药物包括了安进公司的人源化单克隆抗体Denosumab，这种抗体能抑制RANK-L(核因子-kB活化因子受体上的配体)，从而阻止破骨细胞的母体分化成骨重吸收的破骨细胞。该药物使用比较方便，每年只需注射1次或两年进行1次的皮下注射，有可能成为双膦酸盐类药物复发患者的替代品，使得该药物特别引人关注。安进公司宣布，在绝经期后骨质疏松患者参加的Ⅲ期临床试验中，该药物达到了主要和次要试验终点，既能减少新的椎骨骨折，还能减少非椎骨和髋骨折。

　　另一个新的靶标是组织蛋白酶K，这是一种半胱氨酸蛋白酶，这种蛋白酶在破骨细胞大量表达。默沙东的Odanacatib是这一类药物中希望最大的一只。该药物目前处于预防骨质疏松的Ⅲ期临床试验阶段，并且已经获得的令人振奋的Ⅱ期临床数据。ONO-5534是一只组织蛋白酶K抑制剂，该药物能抑制骨的再吸收，而对骨的形成不会产生影响。

　　值得关注的是，小分子的PTH受体调节剂将是一种新的研发途径，目前有3只药物处于Ⅱ期临床研究。现在使用的药物中也有许多药物处于临床前研究阶段，其中选择性雌激素受体调节剂主要用于癌症导致的骨吸收，还有一只新的人源化PTH和口服类型的降钙素正在开发中。

　　骨质疏松治疗药物市场未来的增幅还比较难以估计，随着诊断水平的提高，将使得骨质疏松症患者人数显著增加。如果获得批准，Denosumab将成为骨质疏松治疗药物市场中的霸主。该药物预计将于2010年上市，第一年的销售额将达到2亿美元，最高销售额将达到10亿美元。Odanacatib将于2012年上市，第一年的销售额预计达到1.5亿美元。

（责任编辑：姚青）