抗生素研发跑不过超级细菌 中国把传染科当成感染科

　　不合理使用抗生素导致超级细菌的出现，使感染病已经面临无药可用的挑战。为此，中国开始史上最严厉的整治抗生素不合理使用乱象

　　抗生素资源总有一天会枯竭，我们将进入“后抗生素时代”———世界重新面临没有抗生素的境遇，无药可用。

　　“现在可以说没有新药了，感染病已经面临无药可用的挑战。”北京协和医院感染管理科主任马小军告诉《法治周末》记者，未来10年，全新的抗菌药物不会超过3个，而且是在研发阶段、未必会上市，因为有可能会失败。

　　这就是细菌耐药性的结果———由于不合理使用抗生素，加速了细菌耐药性的产生。

　　一些有害的细菌对原打算杀死它们的药物不断增加的抵抗力，就是耐药性。

　　英国耐药性监测实验室主任利弗莫尔博士这样描述“后抗生素时代”———其实情形很好想象，和抗生素出现以前相差无几：所有腹部手术将风险骤增，因为腹膜炎将难以控制；切除一根发炎的阑尾将变成性命攸关的大手术，因为细菌很可能会进入血液，引发危及生命的败血症。

　　2011年11月10日，卫生部医政司赵明钢副司长公开表示，《抗菌药物临床应用管理办法》已经进入最终修订阶段。

　　今年4月，历届最严的一次抗生素专项治理整顿工作也在全国展开。一些硬指标已基本实现：三级综合医院抗生素的种类原则上不得超过50种，二级综合医院抗生素种类原则上不得超过35种，门诊患者抗生素使用率控制在20%以内，住院患者抗生素使用率要控制在60%以内。

　　尽管规范使用抗生素的脚步正在加快，但感染科医生专业队伍的建设缺失以及缺乏质量可靠的临床微生物的支撑团队，是不合理用药的重要基础性缺失。

　　合理使用抗菌药物，虽然不能遏制已经出现的耐药菌，但可以延缓和减少耐药性的出现，也为开发新药留出时间。

　　超级细菌魅影

　　2008年，任何一种抗生素都无法杀死从一名瑞典病人身上采集的肺炎克雷伯杆菌。更可怕的是，使肺炎克雷伯杆菌具备这种强大能力的基因可以轻易在不同细菌间传播。

　　早在2000年，纽约大学Tisch医院微生物实验室，就从一位接受重症特护的患者身上分离出肺炎克雷伯氏菌。

　　因为耐药菌越来越多，上世纪末，死于感染的人数上升至2000万人。而上世纪五六十年代，全世界死于感染的人数每年为700万人。

　　2010年，欧洲有25000人死于抗药性细菌感染。

　　对于致病细菌，我们真的到了无药可用的地步？

　　“有时候的确是这样，就是泛耐药细菌的问题。实验室研究证实，泛耐药的鲍曼不动杆菌只对极个别抗生素有效，如多粘菌素B，但这种抗生素国内临床上没有。”北京协和医院感染内科主任医师刘正印告诉《法治周末》记者。

　　在2009年，刘正印遇到了一名感染泛耐药的鲍曼不动杆菌患者。

　　这位21岁的女孩刚刚接受了肺移植，医生就在她的胸水和痰液中发现了高度耐药的鲍曼不动杆菌。

　　“它能抵抗我们手头的几乎所有抗生素。泛耐药的鲍曼不动杆菌仅对多粘菌素敏感。而多粘菌素是一种很老的抗生素，由于对肾脏有严重的损伤，早已退出市场。”刘正印说，即便找到多粘菌素也无法使用，因为病人患有肾功能衰竭。

　　这名女孩13岁时，就被诊断出患有极易受到细菌感染的疾病———肺部囊性纤维化。因此，在过去8年，她一直在使用各种抗生素。

　　大量抗生素的使用，使女孩的体内产生了多重耐药性细菌———也就是我们所说的“超级细菌”。

　　刘正印说，泛耐药细菌几乎对所有的抗菌药物都耐药。这种细菌现在很多，而且几乎无药可治。泛耐药细菌最典型的就是鲍曼不动杆菌，以前都认为这种细菌不会致病，但是后来发现它是致病的。

　　还有一些其他的超级耐药细菌，像NDM-1(新德里金属-β-内酰胺酶1)。

　　NDM-1，即2010年出现于印度、巴基斯坦等南亚地区，又传至英国、美国和加拿大等欧美国家的“超级细菌”，已造成170余人死亡。

　　“这仅是产新德里金属-β-内酰胺酶(NDM-1)的大肠杆菌而已。”刘正印说，其实在20世纪初，一些大的杂志的文章里就报道过很多超级耐药菌。如临床中出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，我们叫MRSA、产超广谱β内酰胺酶的大肠杆菌等等，这些细菌的产生与使用抗生素都有一定的关系。

　　关于NDM-1的耐药性，刘正印解释：平常的大肠杆菌产生普通的β内酰胺酶，很少产生金属β内酰胺酶。此酶对抗生素中碳青霉烯系列的药物，如亚胺培南、美罗培南等产生耐药。

　　碳青霉烯类抗生素是抗菌药物的“航空母舰”，极其强效。这类药物被称为超广谱强效抗生素，是医生的“撒手锏”，专治各种难治性感染。

　　所谓超广谱是针对抗菌谱而言。一种抗生素只对一定种类的微生物有作用，即抗菌谱。

　　如青霉素，一般只对革兰氏阳性菌有抑制作用、多粘菌素只对革兰氏阴性菌有抑制作用，这类抗菌药物被称为窄谱抗生素。

　　氯霉素、四环素等对多种细菌及某些病毒都有抑制作用，称为广谱抗生素。

　　抗生素过去常被称为抗菌素，是指一种生物对另一种生物有抵抗作用，也叫抗生。

　　NDM-1还具有极强的传播性。这种基因被发现位于细菌体内的质粒上。质粒是游离于细菌染色体外的一个个能独立复制、自由交换的DNA环。耐药菌可以直接复制带有耐药基因的质粒，然后把质粒转移给不耐药的同伴。

　　如果没有质粒，细菌耐药性的扩散通常需要好几代才能完成。

　　于是，在极短的时间内，细菌群中便“让一部分菌先耐药起来，先耐药的菌带动后耐药的菌，最终达到共同耐药”。

　　最有可能诞生泛耐药细菌的地方，是抗生素使用最多的医院。

　　哈佛医学院的教授罗伯特·莫勒林博士指出，MRSA和肺炎克雷伯氏菌一样，最早也出现于特护病房中，特别是动过大手术的病人。

　　“这几年，泛耐药细菌在临床某些科室比较流行。”刘正印说。

　　有矛就有盾

　　1928年青霉素问世。这也是人类最早发现的抗生素。青霉素的使用使人类平均寿命出现第二次飞跃(第一次为牛痘)，延长了20岁。

　　当时，人们都乐观地认为，从此以后人类面对细菌感染就不再无助。其发现者弗莱明爵士因此获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖。

　　不过，他当时就科学地预见：青霉素耐药性的出现指日可待。

　　“他抓住了事物本质及发展变化规律：有矛就有盾。细菌的耐药性伴随着抗菌药物的问世一直在不断地演变。很难说，人类是否已经获得了胜利。”马小军说。

　　青霉素的临床使用是在1943年。

　　“当时的细菌都没见过世面，一支盘尼西林(即青霉素)就可以控制了。”刘正印说，从抗生素临床使用到现在已经快70年了，细菌的见识越来越广。这意味着细菌对抗菌药物的最低杀菌浓度在一点点增长，对药物的敏感性越来越差。

　　在抗生素的使用过程中，最低抑菌浓度随着用药的历史，水涨船高。

　　比如，以前最低抑菌浓度是0.01微克/毫升，现在已达到0.1微克/毫升，增加到了十倍，有的甚至增加到1微克/毫升。以前可能用40万单位、80万单位的青霉素，用一点，病人就好了。现在要增加到800万单位。

　　刘正印说，白求恩大夫当初被细菌感染，一支盘尼西林就可能救他的命；如果放到现在，多少盘尼西林可能都没用。

　　新英格兰医学杂志曾有文章称，上世纪四十年代出现了金黄色葡萄球菌感染，用青霉素治疗就行；到20世纪末，用效力更强的万古霉素治疗都已经不起作用。

　　在细菌和抗生素的对抗中，前者总是领先一步。