政府加强安评企业自救自强 中药注射剂浴火重生

　　是生存，还是毁灭?如今哈姆雷特式的命题摆在了中药注射剂生产企业的面前。

　　2月6日，由山西太行药业牵头，中国中药协会主持,北京康派特医药经济技术研究中心组织的生脉注射液、清开灵注射液安全性再评价专家论证及项目启动会在北京召开。

　　一场中药注射剂自救与新生的战役已悄然打响。

　　抱团取暖

　　据业内人士估算，目前中药注射剂的国内市场年销售额有200亿元左右，许多品种被临床广泛认可，大范围使用。然而，随着近年来中药注射剂因种种原因发生多起不良反应事件，社会对中药注射剂安全性发出质疑，中药注射剂存废之争浮出水面。

　　2009年7月，国家食品药品监督管理局(SFDA)印发了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》。通知明确，国家局组织制定《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》(以下简称《质量控制要点》)，中药注射剂生产企业必须对照《质量控制要点》要求，全面排查本企业在药品生产质量控制方面存在的问题和安全风险，主动采取有效措施，切实控制安全风险，提高产品质量。随后，中国中药协会着手搭建中药注射剂安全性再评价研究平台。生脉注射液和清开灵注射液安全性再评价是中药协会中药注射剂安全性再评价平台上首个课题研究项目。

　　生脉注射液和清开灵注射液均为国家基本药物目录品种，前者同时还是国家保护品种。按照SFDA的要求，参麦(两味为参麦，三味为生脉)注射液和清开灵注射液为首批安全性再评价品种，两者的市场容量高达几十亿元，全国有十几家主要生产企业。山西太行药业股份有限公司董事长李林葆表示，中药注射剂是传统中药的创新产物，该品尽管生产时间较长，临床疗效确切，应用广泛，但在标准、临床研究等方面存在不足，亟待改善和提高。生脉注射液和清开灵注射剂双双入围基本药目录，说明老百姓认可这两个产品，同时也要求生产企业必须保障产品的安全，启动安全性再评价已经迫在眉睫。

　　此次，生脉注射液和清开灵注射液主要生产企业太行药业、四川川大华西药业、云南个旧生物药业、正大青春宝药业、四川升和制药，以及国内科研院所中国药品生物制品检定所(以下简称“中检所”)、国家药物安全评价监测中心、北京大学、中国中医科学院、军事医学科学院、广安门医院、东直门医院、中日友好医院等携手参与该课题研究。对此，北京康派特医药经济技术研究中心主任李磊评价认为，中药注射剂安全性再评价工作投入较大，且面临不少困难，现在许多同品种企业开始抱团取暖,共渡难关。

　　直面难题

　　事实上，中药注射剂安全性再评价的难度比人们想象的大得多，仅技术层面就要面对许多开创性工作。项目启动会上，专家的忧虑弥漫会场。

　　中检所中药民族药标准研究与检测中心主任林瑞超等专家认为，中药注射剂安全性再评价难度较大。以清开灵注射液为例，由于组方药味复杂(含植物药、动物药、矿物药和提取物)，物质基础研究是其药学研究的难点,所有原料、中间体、制剂的质量控制必须建立在大类物质成分清楚的前提下，特别是涉及“炮制”的原料更需要加强物质基础研究,只有在物质基础明晰的前提下，才有可能进行中药注射剂致敏原探索研究，盲目上马进行临床有效性和安全性再评价是不科学的。林瑞超强调，本次的安全性再评价必须增加含量测定项目，提高标准，含测项必须进行上、下限规定。例如，清开灵注射液中绿原酸既是有效成分又是致敏原，若不进行上限规定，安全性难以保障。

　　中国中药协会会长房书亭认为，在中药注射剂安全性再评价中，生产企业面临四方面的难题：一是中药注射剂药学、非临床工作基础研究较少，90%以上的临床工作基本未开展，产品本身就存在先天缺陷;二是此次中药注射剂安全性再评价工作要求很高，SFDA已经下决心淘汰掉一部分研究水平低、安全性问题严重的产品，这会给产业带来巨大震荡;三是目前很多中药注射剂的生产工艺、质量标准差别很大，与法定标准大多不一致，多家生产，多家标准，国家安评任务要求在基本统一工艺的基础上再提高中药注射剂的质量标准、有效性和安全可控性;四是此次中药注射剂安全性再评价涉及到药品生产的各个环节，药学、非临床、临床研究同时进行，是一项复杂的工程，各部门必须协作联动，实现资源合理配置。中药注射剂安全性再评价课题研究组成立，希望能给企业提供一种研究方向和合作共享的研究模式。

　　据了解，由于中药注射剂标准不统一，各企业工艺标准相差甚远，曾出现过同一品种8个主要生产企业、7个生产工艺的现象，企业间利益博弈非常激烈。

　　李磊表示，建立安全性评价研究平台的基础就是形成合力，共同提高。在统一标准中难免有的企业受到“伤害”，有的企业被迫退出。

　　积极闯关

　　产业升级、淘汰落后无疑是安全性再评价希望达到的一大目的,也因此搅动了全行业的神经。李林葆将药品安全性再评价比喻为企业的“二次重生”。这也代表了大多数加入到安评行列中的企业的心态。

　　按照中药注射剂安全性评价要求，中药注射剂临床研究必须完成安全性、有效性和用药方案三部分的研究工作，总研究病例数在3万例以上。一般估算，一个品种通过安全性评价起码要1500万元。业内人士认为，长期以来正是中药研究的高投入迟滞了中药产业科技进步的脚步，而今天安全性再评价已关乎企业产品的生死存亡，因而显得十分紧迫。

　　据了解，为提高产品质量，各企业生产层面调整早已开始。比如，目前多数中药注射剂生产企业原水针车间虽然有国家GMP认证证书，但最终灭菌温度F0均小于8，不能完全保证制剂达到无菌水平。针对这一情况，太行药业已对水针车间进行了技术改造，改单机灌装为联动线灌装，灌装区域为百级条件无菌灌装。太行药业、正大青春宝药业等还对原药材进行质量控制：生脉注射液所用红参、五味子、麦冬三味药材，清开灵注射液所用的金银花、栀子等均采用国家GAP药材种植基地药材;提高了这两个品种的质量控制标准;分别对生脉和清开灵注射液进行了指纹图谱研究，这对质量控制起到关键性作用。此外，各安评企业还及时完善细化说明书，在所有基础研究完成的基础上，重新修订说明书，完善如不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群用药等项目，为医生提供完善的临床用药指南。

　　事实上，知难而退，审时度势也已成为不少企业的选择。一位业内人士透露，某企业原有十几个中药品种，现在仅对其中两个品种加大投入进行安全性再评价，其他注射剂全部被放弃。把钱用在刀刃上，把好品种做得更好!业内评价认为，这种“自然状态的”优胜劣汰正是产业走向健康理性的开始。而对于中药企业来说，产品安全性再评价的热情和投入也有了可预期的回报。

　　神威药业是参麦注射液和清开灵注射液主要生产企业。早在去年9月，该企业已经率先启动参脉注射液上市后安全性再评价工作，至今已累计投入上千万元，其起草的提高后的标准已上报国家药典委员会。除参麦注射液外，神威清开灵注射液、舒血宁注射液等其他十余个中药注射剂品种的再评价工作也于去年全面启动，预计总投入将超亿元。神威药业董事长李振江表示，SFDA启动中药注射剂安全性再评价工作,是规范中药注射液行业、促进其科学发展的举措。作为中药注射剂生产领军企业，神威药业责无旁贷，坚决支持这一行动。清开灵注射液质量提升研究，必定为今后将该品打造成上10亿元的大品种夯实基础。

　　无论是企业的抱团取暖，还是大企业的率先行动，都充分显示中药注射剂安全性再评价已开启中药与现代科学交汇的大门。

　　房书亭表示，中国中药协会课题组组织同品种多家生产企业共同参与协调标准，寻求标准的基本统一且保留相对独特的技术要点的做法是一项十分重要而又迫切的工作。否则的话，同品种、多标准、多工艺的问题将阻碍中药注射剂安全性再评价工作的快速推进。希望企业以大局为重，共渡难关，提升标准。

　　李磊认为，在中药注射剂安全性再评价工作困难重重的情况下，中国中药协会把有责任感的企业和有志于进行中药注射剂安全性再评价研究的专家聚集在一起，搭建一体化、系统化的中药注射剂研究平台，制定顶端的、系统的研究方案和实施步骤，是推进当前中药注射剂安全性再评价工作的有效路径。

　　协会搭台唱戏，科研机构鼎力相助，企业积极参与，构成了今天推动中药注射剂安全性再评价工作的合力。尽管这些还仅仅是个开始。

（责任编辑：麦伟贤）