NEJM：辉瑞mRNA疫苗对儿童预防奥密克戎感染和症状的真实世界效果

在 2019 年冠状病毒病 (Covid-19) 大流行期间，5 至 11 岁的儿童容易感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)，但通常表现为无症状感染或比成人的症状更轻。主要病毒变异体的变化影响了年幼儿童的疾病负担和严重程度。例如，B.1.617.2 (delta) 变体的传播增加了美国儿科 Covid-19 相关住院的发生率。

在涉及成人和青少年的疫苗试验证明安全性和有效性后，一项针对 5 至 11 岁儿童的低剂量 BNT162b2 信使 RNA (mRNA) 疫苗 (Pfizer-BioNTech) 的随机试验开始了（ClinicalTrials.gov 编号， NCT04816643)。根据安全性和免疫原性评估的结果，选择 10 μg 的剂量水平作为疫苗效力试验的剂量。 在 delta 变体逐渐占优势时进行的试验显示疫苗效力为 90.7%（95 % 置信区间 [CI]， 67.7 至 98.3) 在第二次给药后 7 至 126 天内针对有症状的 Covid-19。 在 2021 年秋季，食品和药物管理局、欧洲药品管理局和以色列卫生部批准 BNT162b2 疫苗用于 5 至 11 岁儿童，2021 年 11 月 23 日，以色列卫生保健组织开始为该年龄组的儿童接种 10 微克疫苗。 7 乙型肝炎病毒感染的传播.1.1.529（omicron）变体与 5 至 11 岁儿童的疫苗接种活动同时进行。到 2021 年 12 月，omicron 变体是以色列的主要毒株。

BNT162b2 疫苗在 5 至 11 岁儿童中的随机试验是在 omicron 以外的变体（包括 delta 变体）占主导地位的时期进行的。 因此，重要的是评估疫苗对目前占主导地位的 omicron 变体的有效性。 对 BNT162b2 疫苗在成人、青少年和儿童中对 omicron 的有效性的初步评估表明，与疫苗对先前疫苗的保护作用相比，疫苗对感染的保护作用显著降低，对住院治疗的保护作用适度降低（变异性更大）。 在当前研究中，我们旨在评估 BNT162b2 在 omicron 上市期间对 5 至 11 岁儿童中记录的 SARS-CoV-2 和症状性 Covid-19 感染预防和保护的有效性。

数据源

Clalit Health Services (CHS) 是以色列最大的综合医疗保健服务提供商，拥有超过 470 万活跃会员。 CHS 拥有一个综合的医疗保健数据仓库，其中结合了医院和社区医疗记录，包括实验室和影像数据以及药物使用和医疗保健利用数据。以色列卫生部为所有成员收集与 Covid-19 相关的数据。在研究期间，儿童在与感染者接触或选择参加任何需要“绿色通行证”的活动时都需要接受检测——这是以色列卫生部颁发的允许一个人的证书接种过 Covid-19 疫苗、最近感染过 Covid-19 并从 Covid-19 中康复的人，或最近（过去 24 小时内）或最近（过去 72 小时内）的抗原检测结果为 Covid-19 阴性的人聚合酶链反应 (PCR) 测试，用于参加文化活动或出国旅行等活动。

研究设计和人口

我们进行了一项模拟目标试验的观察性队列研究。我们招募了 2021 年 11 月 23 日或之后接种疫苗的 5 至 11 岁儿童，当时该年龄组在以色列可以接种疫苗。我们在疫苗接种日期（招募日期）将每个接种疫苗的儿童与未接种疫苗的对照匹配。研究期于 2022 年 1 月 7 日结束，当时以色列实施了一项新的检测政策。这项新政策要求未接种疫苗的人在卫生部监督的官方环境中进行检测，而接种疫苗的人则被允许在家中进行快速抗原检测。我们检查了 2022 年 1 月 7 日检测政策变化前后接种疫苗和未接种疫苗人群的检测率，以衡量这一变化的影响。

我们评估了疫苗对记录在案的 SARS-CoV-2 感染（经 PCR 检测呈阳性）和针对症状性 Covid-19 的有效性，后者被定义为经 PCR 确认的感染，并报告患者电子设备中的任何 Covid-19 症状健康记录。我们在两个不同的时期（第一剂后 14 至 27 天和第二剂后 7 至 21 天）估计了疫苗对记录在案的感染和有症状的 Covid-19 的有效性。为了评估研究期间以色列 omicron 变异感染的主导地位变化，我们根据以色列卫生部收集和测序的阳性 PCR 检测结果样本估计了每天 omicron 病例的比例。

招募时年龄在 5 至 11 岁的儿童有资格参加研究；在招募前至少有 12 个月的 CHS 连续会员资格；之前没有对 SARS-CoV-2 呈阳性的 PCR、血清学或抗原检测；有有效的居住地点并分配到人口部门；由于医疗原因没有回家；并且在招募日期前 3 天内与医疗保健系统（医生预约、住院或实验室检测）没有互动，因为这种互动可能表明正在出现有症状的 Covid-19 病例。在招募的每一天，所有符合纳入标准的新接种疫苗儿童都与符合条件的未接种疫苗儿童进行一对一匹配，根据年龄、性别、人口部门、居住区、过去 5 年接种流感疫苗的数量、超重状态，以及医生认为代表慢性病的患者病历中诊断代码的数量。捕获背景条件的变量中包含数千个诊断代码；因此，在描述研究人群时，我们提供了疾病控制和预防中心定义为严重 Covid-19 危险因素的分组诊断和关键单一疾病的估计值。这项研究得到了 CHS 机构审查委员会的批准，并且豁免了参与者知情同意的要求。

结果

在研究期间，共有 156，898 名 CHS 覆盖的儿童接种了疫苗； 在这些儿童中，有 136，127 名符合研究条件。 匹配后，最终研究人群包括 94，728 名接种疫苗的儿童和 94，728 名未接种疫苗的匹配对照（图 1）。 研究人群中儿童的中位年龄为 8 岁（四分位距，7 至 10 岁），在每个研究组中，49% 的儿童为女性，17% 的儿童超重或肥胖（表 1）。 研究组在匹配标准的分布方面是相同的，并且在严重 Covid-19 的各种风险因素方面相似。 2022 年 1 月 7 日之前，接种疫苗组和未接种疫苗组的 Covid-19 检测率相似； 1 月 7 日之后，观察到两组之间的检测率存在差异。

疫苗的效果

疫苗对记录在案的 SARS-CoV-2 感染和症状性 Covid-19 的有效性。

第一次给药后的中位随访时间为 17 天（四分位距，8 至 29）。在随访期开始时，接种疫苗和未接种疫苗的组中记录的 SARS-CoV-2 感染和有症状的 Covid-19 的发生率相似，并且在第 28 天后两种结果开始出现明显差异（图 2）。在第一次接种后 14 至 27 天，疫苗对记录的感染的有效性为 17%（95% CI，7 至 25），在第二次接种后 7 至 21 天为 51%（95% CI，39 至 61）（表 2 ）。在第一次接种后 14 至 27 天，针对症状性 Covid-19 的疫苗有效性为 18%（95% CI，-2 至 34），在第二次接种后 7 至 21 天为 48%（95% CI，29 至 63）。第二剂疫苗接种后的组间风险差异估计方面，在有记录感染方面，每 100，000 人 1905 起事件（95% CI，1294 至 2440），在有症状的 Covid-19方面，估计为每 100，000 人 599 起事件（95% CI，296 至 897）。

增补：在第二剂接种后7-21天内，疫苗接种组感染率为人群的0.91%，在未接种疫苗组为1.9%；有症状感染在疫苗接种组为人群的0.3%，在未接种疫苗组比例为人群的0.6%。

图2：记录的 SARS-CoV-2 感染和症状性 Covid-19 的累积发病率

研究中任何儿童在第二次接种后最早可能出现结果事件的日期是 2021 年 12 月 21 日。该 omicron 变体在该日期造成了估计三分之二的新感染，并且迅速变得更加占主导地位。随后的几，到 2021 年 12 月 31 日，超过 85% 的被测序的 SARS-CoV-2 感染病例被确定为 omicron 感染。

表2：疫苗对记录在案的 SARS-CoV-2 感染和症状性 Covid-19 的有效性。

在 5 岁或 6 岁儿童中，在第二次接种后 7 至 21 天，疫苗对记录在案的感染的有效性为 68%（95% CI，43 至 84）。 在 7 至 9 岁儿童中，有效率为 56%（95% CI，41 至 68），在 10 或 11 岁儿童中，有效率为 38%（95% CI，18 至 53）（表 3） . 对有症状的 Covid-19 也观察到了类似的趋势，估计 5 岁或 6 岁儿童的疫苗有效性为 69%（95% CI，30 至 91）， 7 至 9 岁儿童中的疫苗有效性为 49%（95% CI，6 至 76），在 10 或 11 岁的儿童中为36%（95% CI，0 至 61）。

表3：根据年龄分组，在第二剂疫苗后 7 至 21 天对记录在案的 SARS-CoV-2 感染和症状性 Covid-19 的疫苗有效性。

讨论

这项关于 BNT162b2 疫苗在 5 至 11 岁儿童中有效性的观察性研究表明，在第二剂疫苗后 7 至 21 天，疫苗对记录的 SARS-CoV-2 感染的有效性为 51%，对有症状的 Covid-19 的有效性为 48%。我们的研究结果还表明，年幼儿童（5 或 6 岁）的有效性可能高于年长儿童（10 或 11 岁）。

在我们的研究中，当 omicron 变体占优势时，估计疫苗对有症状的 Covid-19 的有效性为 48%，低于 Walter 等人的随机试验中估计的 90.7%（95% CI，67.7 至 98.3）的疫苗有效性。当 delta 变体逐渐占主导地位时。先前的研究还表明，疫苗对 omicron 感染的有效性相对较低，在成人、青少年和儿童中为 30% 至 68%。然而，成人和青少年的有效性估计可能不适用于幼儿，因为儿童的疫苗剂量和免疫力都不同于青少年和成人。两项研究估计了疫苗对儿童 omicron 感染的有效性。在 PROTECT（观察 COVID-19 时间表中的趋势和暴露的儿科研究）前瞻性队列研究中，该研究涉及 1052 名 5 至 11 岁儿童的有限样本，这些儿童每周接受 SARS-CoV-2 检测，估计对 omicron 感染的有效性为 31%（95% CI，9 至 48）。16 在一项涉及 5 至 11 岁儿童的回顾性研究的初步结果中，12 月抗感染的有效性估计为 68%（95% CI，63 至 72）。 2021 年，但在 2022 年 1 月迅速下降至 12%（95% CI，6 至 16）。然而，本研究并未针对可能影响这些估计的许多混杂变量进行调整。

目前的研究有几个局限性。首先，由于 2022 年 1 月 7 日在以色列生效的测试政策变化，研究期和个体随访时间受到限制。因此，本研究仅解决疫苗接种后不久的短期有效性问题。此外，我们研究队列中的许多儿童在研究随访期间没有接受第二剂。不可能针对更严重的结果（例如住院）检查疫苗的有效性，因为它们在研究人群中非常罕见（未接种疫苗组两次住院，疫苗接种组一次住院）。与任何观察性研究一样，存在残余混杂的可能性（例如，由行为因素造成的混杂，例如没有可用数据的戴口罩）。然而，在随访期开始时，研究组之间结果事件发生率的相似性表明，这种残余混杂可能很小。最后，因为我们只有一个测序 PCR 结果的子样本，我们只能估计感染者中 omicron 病例的每日比例，但无法完全辨别出我们研究队列中变异类型导致的疫苗有效性差异。

总体而言，BNT162b2 疫苗接种对 5 至 11 岁儿童的 SARS-CoV-2 感染和有症状的 Covid-19 具有中等保护作用。然而，该队列中所有年龄段的保护并不统一；在较年轻的亚组中观察到了更大保护的趋势。未来的研究需要评估儿童疫苗的长期有效性，并进一步研究不同年龄儿童和其他关键亚群的潜在剂量效应。

原始出处：

BNT162b2 Vaccine Effectiveness against Omicron in Children 5 to 11 Years of Age。NEJM， June 29， 2022

DOI： 10.1056/NEJMoa2205011