Arthritis Rheumatol：ACPA-IgG可变结构域糖基化在类风湿性关节炎作用研究

类风湿关节炎(RA)是一种进展缓慢的自身免疫性疾病，关节痛是其重要的前期表现。类风湿性关节炎最特异的自身免疫反应是以抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)的存在为特征的，这种抗体可以在临床症状出现前几年发现。与血清阴性患者相比，ACPA阳性患者的病程更严重，实现无药物缓解(DFR)的机会更低。众所周知，在向类风湿性关节炎的转变过程中，ACPA的反应是动态的，因为ACPA水平的增加和更广泛的表位识别谱与临床症状的发展有关。

然而，自身抗体水平与长期治疗反应无关，也不能预测DFR。糖链分析表明，ACPA-IgG在其抗原结合片段中大量糖基化，表达复合型可变区多糖(VDGs)，主要是透析和对分。90%以上的自身抗体上的可变区糖基化(VDG)是ACPA-IgG的一个突出特征，它与传统的IgG分子不同，后者除了片段结晶区(FC)中保守的多糖存在外，VDG相对较低，约为12-14%。体细胞超突变(SHM)引入了附着VDG所需的糖基化位点。尽管ACPA-IgGFc-多糖的作用和动力学已被广泛研究，但对VDGs在ACPA上的表达水平或潜在的生物学意义知之甚少。由于碳水化合物可能编码重要的生物信息，并可能影响细胞功能，因此了解VDG随时间的变化与疾病进程的关系是很重要的。以前，我们已经证明ACPA-IgGVDG在RA发病前几年就已经存在。在加拿大人群中，ACPA-IgGVDGs可预测疾病的发展。然而，ACPA-IgGVDG是如何在不同的临床疾病阶段发生变化的，从健康的、无症状的人到关节痛的人，再到RA发病的患者和已确诊的RA患者，目前还不清楚。此外，目前还不清楚VDG水平是否与治疗结果相关，是否可以预测DFR和疾病爆发，或者是否可以通过治疗来改变。为了了解VDGs的动量及其在RA自身反应性B细胞反应中的可能作用，我们横断面调查了1498例不同种族、不同疾病阶段个体中ACPA-IgGVDGs的存在和丰度。重要的是，通过分析一项控制良好的治疗策略试验(改良研究)的样本，旨在评估诱导早期RA缓解的最有效策略，我们调查了治疗升级或治疗逐渐减少后确诊RA患者的纵向VDG变化。最后，我们纵向分析了去莱顿早期关节炎诊所(EAC)就诊的患者的ACPA-IgGVDG变化，并进行了长达16年的广泛随访，实现了持续无药(>1年)缓解(SDFR)或晚期疾病发作(SDFR)。

我们调查了1498例不同临床疾病阶段个体的ACPA-IgGVDG的丰度。

使用液相色谱，我们分析了来自日本，加拿大，荷兰和瑞典的7个不同群组的ACPA-IgGVDG谱。我们评估了106例健康，228例症状前，277例关节痛，307例RA发病/早期RA患者和117例RA患者在特定治疗决定后。此外，我们测量了来自RA患者的234个样本的VDG，这些样本在长达16年的随访期间达到或未达到长期无药物缓解（DFR）。

结果表明，ACPA-IgGVDG在发病前显着升高(P<0.0001)，并与ACPA水平和诊断前表位扩散有关。在已确诊的类风湿性关节炎和适度的治疗影响中，观察到VDG略有增加(p=0.007)。后来达到DFR的个体在RA发病时已经表现出ACPA-IgGVDG降低。

ACPA-IgGVDG的丰度朝向RA发作上升并且与ACPA应答的成熟相关。虽然ACPAIgGVDG水平在确定的疾病中相当稳定，但RA发病的较低程度与DFR相关。虽然潜在的生物学机制仍然难以捉摸，但我们的数据支持VDG与疾病前ACPA反应的扩大相关并有助于疾病发展的概念。

文献来源：Kissel T,  Hafkenscheid L,  Wesemael TJ,ACPA-IgG variable domain glycosylation increases before the onset of rheumatoid arthritis and stabilizes thereafter; a cross-sectional study encompassing 1500 samples.Arthritis Rheumatol 2022 Feb 21;