药械组合产品新技术带来管理新挑战

　　随着现代医疗高新技术的发展和整合，研究人员将药品、生物制品和医疗器械组合在一起，开发出了一种新形式医疗产品——药械组合产品。它既可以是药品与医疗器械的结合，也可以是生物制品与医疗器械的结合，还可以是生物制品与药品的结合，或者是药品、生物制品、医疗器械三者的结合。这类组合产品具有使治疗更安全、更有效，病人使用更方便或更舒适的“潜力”，可有效提升原本单一产品的效能。

　　进入21世纪后，为满足医疗需求，各国在这一方面的研究更加深入，各种药械组合产品(如药物涂层支架、导管，人工生物肝，带有生长因子的整形外科植入物，带有细胞成分的组织工程产品等)层出不穷，尤其是生物组织工程已成为生命科学研究领域的重大热点之一。

　　然而，新技术的发展客观上增加了一定的使用、管理风险，给产品监管、政策制定以及技术审评带来了一定的挑战，对这类产品该如何进行技术审评和有效的风险管理呢?

　　治疗左右逢源，监管左右两难

　　“药械组合产品多为创新性的高科技产品，属于新型医疗产品。由于该类产品的多样性和复杂性，决定了无法简单、清晰、明了地划分其管理的分类。”国家局医疗器械技术审评中心有关负责人和国家局医疗器械监管司相关处室负责人一致认为。

　　对这种组合产品，美国、欧盟等发达国家和地区已经建立起了有效的管理模式。例如美国，是根据产品首要作用模式(PMOA)判定原则，将组合产品分配至FDA一个或两个中心，由其负责产品的首要上市前评审职责;欧盟则根据医疗器械指令(MDD)附录Ⅰ规定，在做出注册决定前，就器械中药品部分对成员国主管机构进行咨询，主管机构依据65/65/EEC对药品的安全性、质量和有效性进行评审，并将评审意见反馈给认证机构。

　　但我国关于组合产品的分类问题一直没有一个定论，有的认为应该按器械进行审评和监管，有的建议按照药品进行审评和监管，但在实践中，这两种方式都无法对组合产品实施有效审评和监管。一个可以同时发挥药物和器械两种作用的产品，却使管理部门陷入了左右两难的境地。这不能不说是个很棘手的问题。

　　其实，对这一问题，管理部门一直关注并探索着有效的管理方法。早在5年前，国家食品药品监督管理局就发布了规范性文件《关于药品和医疗器械相结合产品注册管理有关问题的通知》(国食药监办[2004]94号)，对药品和医疗器械相结合产品的注册管理问题做了如下规定：一、对于该类产品中由药品起主要作用、医疗器械起辅助作用的(如预装了药品的注射器等)，按药品进行注册管理，由药品注册司负责。二、对于该类产品中由医疗器械起主要作用、药品起辅助作用的(如含药支架、带抗菌涂层的导管、含药避孕套、含药节育环等)，按医疗器械进行注册管理，由医疗器械司负责;在注册工作中，邀请药品审评专家参加。该规范性文件还规定：含抗菌、消炎药品的创口贴及传统的中药外用贴敷剂，按药品进行注册管理，由药品注册司负责。

　　“文件似乎规定得很明确、很具体，但是现实情况是非常复杂的，部分药物、生物制品、医疗器械相结合的产品常常难以确定哪种因素起主要作用，哪种因素起辅助作用，或者本身就不存在主要作用与辅助作用之分。再者，划归按药品注册管理的贴剂中，如果产品中附加了磁片或发热体，又该如何分类?这些都给组合产品的监管带来了困难。”记者在采访中却发现，众多一线审评人员和监管人员对这个文件的可操作性持否定态度。

　　据国家局医疗器械监管司相关处室负责人介绍，目前我国对于药械组合产品的监管还处于初始阶段，这主要体现在两个方面：

　　一方面，没有相关的管理法规和行政规章，造成药械组合产品分类较为混乱。同一类组合产品可能会出现按器械和药品进入两种不同注册程序的情况，或前期没有明确判断按药品或医疗器械进行管理，出现按医疗器械注册受理的产品，在审评阶段发现应按药品管理，从而退出医疗器械审评程序，重新按药品进行注册的现象，而更多的是申报企业为了明确分类管理，在药品和医疗器械主管部门之间来回奔波，反复咨询却得不到明确答复的情况。这既增加了监管的成本，也浪费了社会资源，更降低了工作效率。

　　另一方面，即使前期分类明确，单一的审评模式也不能完全适应组合产品的要求。我国的药品、医疗器械执行的是两套完全不同的监管体系，在产品标准、注册检验、临床试验、生产质量体系等方面的要求截然不同。这样，首先遇到的问题就是注册资料的准备，企业按任何一个模式准备资料，都不能满足另一种模式的需求。例如，含药器械申请注册时，企业按照《医疗器械注册管理办法》的规定提交注册资料，但是当需要与药品审评中心联合审评或聘请药物专家参与审评时，可供药品审评的技术资料明显不足，导致企业需要重新补充，甚至出现临床方案设计不合理，企业被要求重新进行临床试验的情况。这样既延长了审评时限，又会引起行政相对人的诸多抱怨。

　　既是特殊问题，何不特殊对待

　　“如果不能完全厘清组合产品的归属问题，我们何不换个角度考虑问题，没必要搞一刀切，一定要把组合产品划分为哪一个范畴，为什么不能灵活地进行分类呢?为什么不能就这一类产品建立一个独立的审评审批机制呢?”记者发现，无论是审评机构、监管部门，还是研究机构、涉械单位，越来越多的业内人士都跳出“是药品还是器械”这个分类框框，从更有利于监管的角度出发，探索特殊问题的特殊解决办法。

　　国家局医疗器械技术审评中心有关负责人介绍说，随着药械组合产品数量和种类的增加，我国现行的药品和医疗器械相关法规的不适应性越来越突出，主管部门也已开始注重这个问题，并把解决措施的研究工作提上日程。2009年，国家食品药品监督管理局加强医疗器械监管的措施之一就是“建立药械组合产品审评审批机制，促进新技术在医疗器械领域的应用”。在这样好的政策环境下，制定出符合我国国情的药械组合产品分类管理规定是完全可行的。目前来看，两项工作首当其冲。

　　首先，要解决分类的问题。这其中包括四个方面：一是建立组合产品分类规则和判定原则，明确药械组合产品的定义、范围和种类。二是建立分类机构。由于组合产品同时涉及药品和医疗器械两个管理部门，其分类判定过程需两个部门协调配合。目前，鉴于单独组建药械组合产品办公室可能性不大，可双方指定专职或兼职人员组成联合工作小组负责组合产品的分类工作，并赋予其具有最终分配相应审评中心的权限。三是建立分类程序。主要内容是：(1)明确申请分类应提交的资料。企业申请分类判定至少应递交以下材料：该组合产品性能和组成的详细描述;该组合产品的预期目的/作用;该组合产品各组成部分的作用模式;判断某种作用模式为该组合产品的首要作用模式的原理或理由;申请企业提出按药品或医疗器械管理的建议以及理由。(2)明确申请分类的时机和途径。建议企业在准备注册申报资料前就开始申请分类，以保证注册申报资料的完整性和规范性。(3)规定分类的时限以及分类结果公布的方式和形式。四是建立药械组合产品分类目录数据库。将已经确认类别的药械组合产品目录整理归纳，建立数据库并在官方网站予以公布，以方便企业和监管部门查询。同类药械组合产品可以参照已归类的品种操作，不必再申请分类。药械组合产品分类目录库信息描述应至少包含以下内容：组合产品性能及主要组成的描述;产品作用模式的说明及首要作用模式的说明;产品预期目的的描述;划归药品或医疗器械管理。

　　其次，要解决联合审评的问题。这其中包含三个方面：一是对申报资料的要求。由于药械组合产品本身的特性，无论是按药品进行注册，还是按医疗器械进行注册，理论上，企业提交的申报资料必须同时涵盖药品和医疗器械的相关内容并符合药品和医疗器械的注册要求。这就需要管理部门制定出“药械组合产品注册申报资料要求”，它应该体现药械组合产品安全性、有效性及质量控制等方面的要求，不应该是药品和医疗器械两套注册资料的简单叠加。另外，还应考虑区分机理明确、上市使用多年、未发生实质性改变且无不良事件报告而申请重新注册的药械组合产品与新型药械组合产品的不同要求，以体现按产品风险管理的根本原则。二是对联合审评程序的要求。当一项药械组合产品被指定分配到器械审评中心或药品审评中心后，即由该中心牵头并负有首要审评责任。牵头中心应当根据药械组合产品的具体情况，提出需要咨询的问题，并将注册相关资料转到配合中心，配合中心提出评价意见反馈给牵头中心，然后由牵头中心归纳汇总出具最终审评意见。三是对联合审评时限要求。药械组合产品审评审批总体时限要求，应以该产品进入的药品或医疗器械注册形式要求为准。

　　随着科技的迅猛发展，药械组合产品广泛涌现，医疗器械和药品的结合将越来越密切，只有统一整合利用药品和医疗器械监管的技术审评资源，才更符合药械组合产品的特殊性质，才更有利于提高行政监管效率。

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　　美国FDA对药械组合产品的管理模式

　　美国FDA根据2002年医疗器械用户收费和现代化法案(theMedicalDeviceUserFeeandModernizationAct)的有关规定，于2002年12月24日成立了药械组合产品办公室(OCP)，其主要职责就是依据组合产品的首要作用模式(PMOA)(提供该组合产品最重要治疗作用的产品单一作用模式，即对该组合产品中所有预期治疗效果或目的起最大贡献的作用模式)，对申请分配的药械组合产品进行分类，并将每一组合产品准确分配到FDA的某个中心，由其首要负责该产品的评审。

　　FDA药械组合产品办公室(OCP)依据组合产品分类管理的原则，对企业提交的产品分配申请(RFD)进行审查，将产品分配至FDA的各个中心(CBER、CDER、CDRH)，由分配的FDA中心负上市前首要审查权限进行评审。作为审评程序的一部分，负首要审查权限的中心需与组合产品组成中的另一监管部门进行咨询或协作。如：依据首要作用模式判定为含药器械(以器械作用为主的组合产品)的产品，药械组合产品办公室将其划归为器械放射中心(CDRH)负责审评。其中含药部分，由药品审评研究中心(CDER)负责确认后，将评审意见提供给CDRH。对于已注册的药品，CDER需对药品生产过程控制、药品化学成分、药物合成是否有变化、潜在的疗效是否降低、药物降解等方面进行确认。若药品在以上几个方面未发生改变，CDER对药品的安全性不再进行评审。若药品在美国尚未注册，则必须作为新药，依照药品评审程序进行注册。FDA对中心之间的咨询和合作审查专门发布了标准操作规范，包括咨询和合作审查定义，程序、政策等。

　　欧盟对药械组合产品的管理模式

　　欧盟于1993年颁布了MedicalDevice(MDD)(医疗器械指令)93/42/EEC，明确规定如果器械是用于65/65/EEC指令含义内的施药，则该器械受本指令管辖，但不得违反65/65/EEC指令中有关药品的条款。然而，假如这种器械在投放市场时是与药品构成了一个整体，只可组合使用且不能重复使用，则只是药品应受65/65/EEC指令管辖。但就器械有关安全和性能的特性而言，本指令附录Ⅰ的基本要求仍适用。如果某种器械与一种作为其组成部分的物质组合，而这种物质如果单独使用，按65/65/EEC指令可视为药品，但相对于医疗器械对人体的作用，药品更倾向于起辅助作用，则该器械必须按照医疗器械指令93/42/EEC进行评定和批准。

　　在欧盟，当CE认证机构收到含药器械注册申请后，根据有关规定，需要在做出注册决定前，就器械中药品部分对成员国主管机构(CornpetentAuthority)进行咨询，主管机构依据65/65/EEC对药品的安全性、质量和有效性进行评审，并将评审意见反馈给认证机构。这里的药品有效性涉及到药品在器械中达到的预期功能和作用机理，涉及药品的稳定性及其发挥作用同时的潜在风险。根据医疗器械指令(MDD)附录Ⅰ规定，咨询程序是对含药部分评审的唯一途径。

（实习编辑：马丽诗）