Pharmacol Res：GIP和GLP-2共同改善支持GIPR-GLP-2R共激动剂作为未来骨质疏松症治疗的人类骨转换

骨质疏松症是一种以骨量丢失、骨微结构恶化和骨折风险增加为特征的疾病。在西方世界，大约三分之一的女性和五分之一的男性在50岁以上的余生中会遭受骨折。有效的药物可用于治疗骨质疏松症，但不良反应，如消化不良、骨坏死、癌症风险、快速反应和反弹现象，以及终止治疗后骨量丢失率的增加，限制了它们的使用，强调了替代治疗干预的必要性。

骨重建是破骨细胞和成骨细胞共同参与的过程，破骨细胞和成骨细胞分别在细胞因子和激素的调控下紧密耦合地吸收和形成新骨。胃肠激素，葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-2(GLP-2)，是餐后抑制骨吸收的重要介质，是所谓的肠骨轴的一部分。在禁食条件下，外源性GIP和GLP-2显著降低人的骨吸收，测量为I型胶原羧基末端交联端肽(CTX)的减少，降至基线浓度的50-60%。此外，GIP通过增加I型前胶原N-前肽(P1NP)来刺激骨形成。携带GIP受体(GIPR)的常见变体Glu354Gln(Rs1800438)的人与非携带者相比，骨密度(BMD)更低，非脊椎骨折的风险增加50%以上，这说明了GIP在骨调节中的重要作用。在分子水平上，这种受体变体具有更高的内化率和更低的循环率，这表明随着时间的推移，这种受体变异体会脱敏。关于GLP-2，在每天皮下注射(SC)4个月后，观察到绝经后骨量减少的妇女髋部骨密度呈剂量依赖性增加。这些结果支持这两种肽对人类骨转换的短期和长期影响。

GIPR和GLP-2受体（GLP-2R）属于G蛋白偶联受体（GPCR）的B1类，具有相似的配体结合和受体激活谱。B1类受体的内源性配体显着相关，有时可激活多种受体。胰高血糖素和胃泌酸调节素作为胰高血糖素受体（GCGR）和GLP-1受体（GLP-1R）的激动剂，GLP-2是GIPR的低效激动剂。结构和受体激活模式的相似性增强了成功共同靶向多种受体的可能性，例如有效的GIPR-GLP-1R双重激动剂和GIPR-GLP-1R-GCGR三重激动剂，作为肥胖和糖尿病的潜在治疗方法引入。

鉴于GIP和GLP-2对骨稳态的强大互补作用，我们假设共同靶向两种受体比靶向单个受体对骨转换具有更大的有益作用。因此，我们在“概念验证”研究中对健康年轻男性共同施用GIP和GLP-2，其效果通过骨吸收（通过CTX测量）和骨形成（通过P1NP测量）的变化来评估。在分析了人类研究的有效的数据之后，我们开发了靶向两种受体的单分子GIPR-GLP-2R共激动剂。固有地，这种共激动剂允许减少药物暴露，在靶组织中提供单次给药和相等的存在。与现有治疗相比，基于持续GIPR和GLP-2R激活的知识，GIPR-GLP-2R共激动剂可能显示出高效，安全和可持续性，从而代表了骨质疏松症的未来治疗方法。

我们假设GIP和GLP-2联合给药比单独给药对骨转换有更强的影响，并在人类皮下单独或联合注射GIP和GLP-2进行了验证。在这些发现的指导下，我们设计了一系列GIPR-GLP-2R共激动剂作为新的骨质疏松治疗的模板。临床实验采用随机交叉设计，包括10名健康男性，分别单独或联合皮下注射GIP和GLP-2。GIPR-GLP-2R共激动剂在人和啮齿动物的GIP和GLP-2受体上的结合和激活谱进行了表征，并通过二肽基肽酶-4保护和定点脂肪作用改善了它们的药代动力学(PK)谱。

在人类中，联合应用GIP和GLP-2导致骨吸收的相加减少，优于单独使用两种激素。GIPR-GLP-2R共激动剂通过结合同源受体激活的重要区域而设计，获得了与两种天然荷尔蒙和两种人类受体上的纳摩尔效力相似的效果。PK增强的协同激动剂在延长半衰期的同时保持了受体活性。

最后，我们发现针对人类骨重建受体优化的GIPR-GLP-2R共激动剂不适用于啮齿动物模型。GIPR-GLP-2R共激动剂的成功开发，再加上联合给药对人体骨代谢的改善作用，支持这些共激动剂作为未来骨质疏松的治疗药物。

文献来源：Gabe MBN, Skov-Jeppesen K, Gasbjerg LS, GIP and GLP-2 together improve bone turnover in humans supporting GIPR-GLP-2R co-agonists as future osteoporosis treatment.Pharmacol Res 2022 Jan 04;