“神药”他汀再发威：不止抑制多种肝病进展，还可降低肝癌发生率！

他汀类药物（一类降胆固醇药物）对心血管和死亡率的益处，代表了20世纪主要的医学突破之一。对其强大益处的进一步研究导致了新的分子机制的发现，以及心血管疾病以外的有益临床效果。本研究将回顾越来越多的科学和临床证据，表明使用他汀类药物有助于防止肝脏疾病的进展。

1、他汀类药物的作用机制：经典与多效性模型

20世纪60年代，由于对降胆固醇药物的研究，Akira Endo首次发现了他汀类药物。诺贝尔奖获得者Michael Brown和Joseph Goldstein的研究证明了他汀类药物抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶与低密度脂蛋白(LDL)降低之间的关系。在经典模型中，他汀类药物的临床益处，如预防心肌梗死，归因于降低LDL。

随着他汀类药物使用的扩大，新的生化和临床益处被发现，导致了多效模型的发展，该模型提出了多种积极作用机制。除胆固醇研究外，研究发现下游抑制类异戊二烯中间体形成可影响典型Ras和Rho级联反应，后来证明其对心脏纤维化有益。通过上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)， 他汀类药物的血管舒张作用使心脏和血管均能获得益处。他汀类药物通过抑制巨噬细胞蛋白激酶C信号通路和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)-AKT通路等机制增强抗炎作用，这也有助于预防恶性肿瘤。其他抗肿瘤机制包括下调Raf/丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径，增加肿瘤抑制因子p21和p27的持久性。

这些不同的机制为观察到的心血管疾病以外的益处带来了生物学上的合理性。通过前面提到的广泛的Rho激酶信号传导变化和更特异性的肝窦内皮细胞诱导Kruppel样因子2（KLF2），他汀类药物被证明可增加肝硬化大鼠的内皮一氧化氮产生并降低肝内阻力，从而降低门静脉高压。回顾性临床数据显示，胰腺炎、肾病，和肺炎发病率降低被观察到。小型前瞻性试验显示对静脉血栓栓塞和多发性硬化症中的脑萎缩有益。临床前和临床数据显示，他汀类药物有望用于预防和治疗实体瘤，包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和结肠直肠癌。

2、他汀类药物在血脂异常和慢性肝病中的多种益处

最近的研究表明，他汀类药物可能对某些慢性肝病有早期益处。最可靠的数据是非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其中他汀类药物通常已经适用于血脂异常或心血管风险。在三项评估阿托伐他汀（ATV）心血管预后的随机临床试验（RCT）中，事后分析显示肝酶和脂肪变性在影像学上有改善。在一项有嵌套病例对照的回顾性横断面试验和一项有20例NASH患者参与的小型前瞻性试点研究中，瑞舒伐他汀的 NASH 组织病理学评分有所改善。

然而，单纯血脂异常并不能决定治疗。原发性胆汁性胆管炎 （PBC） 可由脂蛋白 X 引起高胆固醇血症，脂蛋白 X 是一种抗动脉粥样硬化复合物。大型回顾性研究和一项 400 人的前瞻性队列研究显示 PBC 患者的心血管风险无增加。因此，尽管他汀类药物治疗在PBC中是安全的，目前仅当有心血管风险时才推荐使用。

由于益处因疾病病因而异，在慢性肝病早期使用他汀类药物的建议可能有所不同。此外，还需要前瞻性研究和试验来阐明他汀类药物可能的益处并确定其临床作用。

3、改善门脉高压的证据

当肝静脉压梯度(HVPG)下降20%或小于12 mm Hg 以下时，门静脉高压后遗症显示临床改善。辛伐他汀(SMV)可以通过上述KLF2途径，在30分钟内通过显著增加人的窦静脉压力，从而增加肝脏一氧化氮。同样，在1个月时，SMV显示HVPG有8.3%的改善

2018年ATV在普萘洛尔治疗下的随机对照试验显示，HVPG的降低超出了非选择性β受体阻滞剂的作用。尽管干预组（ATV和普萘洛尔）中90%的患者达到了HVPG目标，但该试验并未显示再出血方面的统计学或临床相关性改善，可能是由于样本量限制（n = 23）。

4、他汀类药物与减缓肝病进展和改善临床结果相关

在6项针对无肝硬化但患有慢性肝病（包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、乙醇和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD））患者的回顾性研究中，洛伐他汀或ATV等他汀类药物通常以剂量依赖性方式与肝硬化和失代偿进展减少有关(表1)。在代偿性肝硬化患者中，他汀类药物与失代偿性肝硬化进展和死亡减少相关。这些这些益处与治疗时间长短密切相关，Child-Pugh A/B级肝硬化患者每治疗一年，死亡率降低8% - 9%。

一项针对伴有炎症性肠病的原发性硬化性胆管炎 （PSC） 患者的回顾性、基于人群的队列研究表明，他汀类药物的使用与全因死亡率以及死亡或肝移植的降低有关。在没有获得批准的PSC治疗的情况下，这一有希望的发现导致了临床试验（ClinicalTrials.gov：NCT04133792).

不幸的是，只有一项具有临床相关主要结局的前瞻性随机对照试验已经完成。这项 2016 年的前瞻性RCT比较了在静脉曲张出血患者中使用SMV和安慰剂的比较。未观察到再出血减少（23.1% vs 20.3%）;然而，观察到2年无移植生存期的益处（79.2%对89.4%）。目前，在欧洲、北美和南美有多个临床试验招募，以进一步解决临床效益问题。

5、回顾性资料显示他汀类药物可降低肝细胞癌的发生率

2015年，肝癌是全球第六大确诊癌症，新增确诊病例85.4万例;肝癌是第四大癌症死亡原因，死亡病例81万例。他汀类药物已显示出各种类型癌症的发病率和复发率下降的证据。机制上实验表明，化学预防是通过对经典的胆固醇合成的抑制以及典型恶性信号通路和多种影响炎症、细胞迁移、侵袭、和血管生成的致癌基因产物的广泛变化来实现的。

超过20项回顾性分析显示，他汀类药物与肝细胞癌(HCC)在各种肝病病因中的发病率较低相关(表2)。这在亚洲、北美和欧洲的病毒性肝炎人群中得到了最广泛的研究。对糖尿病或NAFLD的小规模研究也表明，服用他汀类药物的患者HCC发生率较低。有趣的是，在接受切除或移植的HCC患者中，服用他汀类药物的患者HCC复发的频率较低。

不幸的是，目前还没有关于他汀类药物化疗预防HCC的前瞻性试验。前瞻性预防冠状动脉硬化试验中癌症发病率的回顾性分析，最初旨在评估263名患者的心血管事件（179例服用他汀类药物），受限于低癌症发病率(17例)，只有1例HCC病例。在针对肝细胞癌患者的 PRODIGE‐11 试验中，普伐他汀没有临床益处。

值得注意的是，普伐他汀缺乏益处可以用其亲水性来解释。虽然没有特定的他汀类药物显示出与其他他汀类药物相比，在全因死亡率或肝硬化进展方面具有一致的益处，但最近的多项回顾性分析发现，减少HCC的益处仅限于亲脂性他汀类药物。这些新发现得到了之前的体外研究的支持，这些工作显示亲脂性他汀类药物氟伐他汀类和 SMV抑制细胞周期进展，并使平衡从抗凋亡的Bcl-2向促凋亡的Bax倾斜。

6、潜在风险和建议的监控

前瞻性试验不仅需要评估他汀类药物在慢性肝病中的疗效，还需要研究在这些独特人群的药代动力学和不良反应。最近的荟萃分析显示，糖尿病患者人数略有增加，但有统计学意义，在一项研究中，需要伤害225名患者（超过4年）；另一项研究中，发病率为2.2%(2年)。如果他汀类药物在患有NASH等疾病的患者中诱发糖尿病，则预期的益处可能会被抵消。

在考虑他汀类药物治疗失代偿性肝硬化时必须谨慎，尤其是Child-Pugh C级。随着肝功能恶化，肌病和横纹肌溶解的风险增加。虽然肌痛很常见（5%-10%），但真正的肌炎（>0.9%）和横纹肌溶解（>0.2%）在没有肝病的患者中很少见，大多继发于剂量和药物相互作用。在晚期肝硬化中，接受SMV (40mg / d)治疗的患者横纹肌溶解的发生率高于预期。如果为这些患者开具了他汀类药物，则需要常规血清肌酸激酶筛查进行密切监测。

在这里，我们回顾了他汀类药物作为减缓肝病进展和肝癌的化学预防疗法的令人鼓舞的临床前、回顾性和前瞻性临床数据。虽然很有希望，但我们目前缺乏大量的前瞻性数据来改变关于他汀类药物在慢性肝病中的使用指南。幸运的是，多个临床试验目前正在招募，可以提供所需的证据。

至关重要的是，如果他汀类药物有其他心血管风险的指征，那么他汀类药物用于慢性肝病是安全的。我们必须继续传播他汀类药物对NASH和高心血管风险患者的重要性，尽管肝脏问题在很大程度上是没有根据的。随着数据的不断涌现，他汀类药物可能证明对肝病的许多病因和阶段都有好处。

原文来源：

Prashanth Francis， et al. Statins Show Promise Against Progression of Liver Disease

Clin Liver Dis (Hoboken). 2021 Dec; 18(6)： 280–287.

Published online 2021 Dec 20. doi： 10.1002/cld.1143