AP&T: 根据NUDT15基因分型的剂量优化策略可减少硫嘌呤治疗克罗恩病期间的白细胞减少症

硫嘌呤、硫唑嘌呤和巯基嘌呤已被官方用语用于克罗恩的维持缓解，并可以作为类固醇的替代药物，经常用于维持克罗恩病患者的病情缓解。然而，40%-50%的克罗恩病患者因为不良反应而停止治疗。最常见和最严重的不良事件是白细胞减少症（硫嘌呤引起的白细胞减少症），特别是在亚洲人群中这样现象非常高。因此，在治疗开始前预测硫嘌呤诱导的白细胞减少症的风险并有助于降低药物毒性。

硫唑嘌呤和巯基嘌呤都没有内在的活性。它们必须经过代谢转化到活性代谢物6-硫代鸟嘌呤核苷酸（6TGN），才能发挥其药理作用。硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）在将硫嘌呤代谢为非活性分子方面起着关键作用，它与6TGN的形成相竞争。众所周知，携带TPMT致病变体的个体，由于酶活性不足，会积累相当多的6TGN，导致硫嘌呤引起的白细胞减少症的风险更大。因此，TPMT一直是预测白种人中硫嘌呤诱导的白细胞减少症最成功的遗传标记物。然而，与白种人相比，亚洲人口中TPMT致病变体的分布要低得多（1%-3%），这表明TPMT的预基因分型对这一种族背景的价值有限。以前的研究，包括对中国IBD患者的多中心研究显示，TPMT基因型与中国IBD患者没有显著的关系。最近，NUDT15基因已被证明可高度预测亚洲人的硫嘌呤诱导的白细胞减少症。几乎三分之二的携带NUDT15 C415T变体的人出现了硫嘌呤诱导的白细胞减少。因此，本项研究旨在探讨基于NUDT15 C415T 基因型的优化策略是否影响硫嘌呤诱导的白细胞减少症，以及对中国克罗恩病患者的疗效。

本项研究组的克罗恩病患者和接受硫嘌呤治疗的患者来自中国两家医院。他们被随机分配到干预组或对照组。干预组中，CC基因型患者接受标准剂量（对照组），CT基因型患者接受标准剂量的50%，TT基因型患者接受替代药物治疗。主要观察终点是硫嘌呤诱导的白细胞减少症（<3.5×109 /L）。次要观察结果是其他不良事件的发生率以及在第 36 周时维持无类固醇缓解的有效性。

研究结果显示干预组（n = 52）中硫嘌呤引起的白细胞减少率低于对照组（n=66）（23.7% vs 32.4%，P= 0.049，RR = 0.73，95% CI 0.53-1.00）。 在CT亚组中，干预组（n=10）白细胞减少的发生率显着低于对照组（n=28）（31.3% vs 65.1%，RR=0.48，95%CI 0.28-0.84）。在随访期间，两组之间的其他不良事件和治疗效果均无显着差异。

本项研究证实在中国克罗恩病患者中，NUDT15 C415T 的剂量优化降低了硫嘌呤引起的白细胞减少症的发生率，但对疗效没有显着影响。对基因杂合子的患者使用 50% 的剂量减少，对纯合子使用替代药物，是减少白细胞减少症的是可行的策略。

原始出处：

Kang Chao. Et al. Randomised clinical trial： dose optimising strategy by NUDT15 genotyping reduces leucopenia during thiopurine treatment of Crohn's disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics.2021.